184341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyzetben szubsztituált PGI1-származékok előállítására
1 134 341 2 b.) X helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst és Y vagy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó 1 általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGIi-származékok — ahol R, R1, R2 és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására egy II általános képletű 7- szubsztituált PGF2 -származékot - ahol R, R1, R2, Y és Z jelentése jelen eljárásnál megadott - egy X-L általános képletű elektrofd reagenssel - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, hidrogénatom kivételével, és L halogénatomot vagy X halogénatom jelentése esetén halogénatomot, vagy egy szukcinimido-csoportot jelent — reagál tatunk, majd az a.) vagy b.) eljárással kapott, és Y vagy Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyűleteket kívánt esetben továbbalakítjuk. Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű, új. 7-helyzetben szubsztituált PGIi-származékok — ahol R hidrogénatom, alkálifém vagy egy adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammonium kation vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport R1 és R2 1-4 szénatomos alkanoil-, tetrahidropiranilvagy egy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszililcsoport, X hidrogén- vagy halogénatom vagy fenilszelcnilcsoport, Y és Z közül az egyik hidrogénatom, és ekkor a másik 1-etoxi-etoxi-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, vagy Y és Z együttesen egy oxocsoportot jelent — előállítására. Az új I általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGI1 -származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) X helyén hidrogénatomot és Y vagy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó 1 általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGIj -származékok — ahol R, R1, R2 és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy II általános képletű 7-szubsztituált PGFíq,-származékot — ahol R, Rl, R2, Y és Z jelentése jelen eljárásnál megadott — higany(II)-acetáttal vagy higany(II)trifluoracetáttal reagáltatunk savmegkötő szer jelenlétében, majd a kapott merkuri-vegyületet egy komplex fémhidriddel reagáltatjuk, vagy b) X helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst és Y vagy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGIi-származékok - ahol R, R1, R2 és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy II általános képletű 7- szubsztituált PGF2a-származékot — ahol R, R , R2, Y és Z jelentése jelen eljárásnál megadott - egy X-L általános képletű elektrofi! reagenssel - álról X jelentése a tárgyi körben megadott, hidrogénatom kivételével, és L halogénatomot vagy X halogénatom jelentése esetén halogénatomot vagy egy szukcinimido-csoportot jelent — reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárással kapott, és Y vagy Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket - ahol R, R1, R2, X és Z vagy Y jelentése a tárgyi körben megadott - kívánt esetben vagy etil-vinil-éterrel vagy egy 1—4 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatva Y vagy Z helyén 1-etoxi-etoxi- vagy 5 egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó, vagy egy oxidálószerrel reagáltatva Y és Z helyén egy oxocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté - ahol R, R1, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - alakítjuk, 10 és/vagy kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből - ahol R1, R2, X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott — bázissal sót képezünk. A II általános képletű kiindulási anyagokat a meg- 15 felelően szubsztituált PGF2(1-származékok szeléndioxidos oxidációjával, majd az elválasztott, 7-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület kívánt esetben végrehajtott 7-es helyzetű szubsztitúciójával állítjuk elő. Találmányunk szerint előállított I általános képletű 20 PGI] -származékok antiaggregációs tulajdonságúak, ezenfelül közepes simaizom stimuláló és jó citoprotektív hatással rendelkeznek. Találmányunk további részleteit annak korlátozása nélkül a kiviteli példák szemléltetik. 25 1. példa 5-Bróm- 7-hidroxi-l 1,15-di-O-acetil-PGl, -metilészter ^ 202 mg(0,43 mM) 7-hidroxi-l 1,15-di-0-acetil-PGF2ametilésztert feloldunk 6 ml vízmentes tetrahidrofurán és vízmentes kloroform 1 : 1 arányú elegyében. Az oldatot aceton-szárazjég fürdővel —78 °C-ra hűtjük, a lombik légterét argonnal átöblítjük, majd az oldathoz 84,2 mg (0,47 mM) szilárd N-bróm-szukcinimidet adunk. Az aceton-szárazjég fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd szobahőmérsékleten további 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml éterrel hígítjuk, a szerves fázist 5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott cím szerinti vegyület súlya: 214 mg (92 %). A nyers termék 1 : 1 arányú benzol-etilacetát futtatóelegyben három foltként jelentkezik, 0,51, 0,6 és 0,69 Rf értékeknél (epimer elegy). A termékfoltok 3 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel oszlopkromatográfia segítségével elválaszthatók, de a nyerstermék közvetlenül is továbbvihető a további reakciókba. 50 Analitikai adatok: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G lapon 1 : 1 arányú benzol-etilacetát elegyben az Rf 0,51, 0,6 és 0,69 értéknek adódik (hívó: foszformolibdénsav). 55 NMR(CDC13,) 5,45—5,75 (m, 2H, olefin protonok) 5,15 (q, lH.CT/OAc) 4,65-4,95 (m, 2H, C//OAc és 0/0) Rn 4,0-4,35 (m, 2H, CHO) 3,65 (s, 3H,C//30J o 2,05 -2,08 (s + s, 3H +3H, C//3 O 2
