184332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-bróm-szandvicin és 10-brómizoszandvicin előállítására
1 184 332 2 10. példa 1O-Bróm-izoszandvicin-dihidrogéncitrát előállítása 1 g 10-bróm-izoszandvicint 15 ml etilacetátban oldunk és 0,57 g citromsav-1 -hidrát 3 ml aceton és 4 ml etilacetát elegyével képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A kiváló dihidrogéncitrátot szűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 75 %. Op.: 220-222 °C. A termék tiszta izo-forma. 11. példa 10-Bróm-szandvicin előállítása 26,6 g szandvicint 2 liter, 4:1 térfogatarányú tetrahidrofurán-metilénklorid elegyben oldunk és -5 °C-on részletekben 33 g 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ont adunk hozzá. Az utolsó részlet hozzáadása után 30 percen át —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további metilénkloridot adunk hozzá, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 500 ml metanolban felvesszük és a metanolos oldathoz a 10- -bróm-szandvicin kiválásának teljessé válásáig lassan vizet csepegtetünk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel, majd hideg acetonnal mossuk és szárítjuk. 30,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91 %. Op.: 204 °C. A termék tiszta n-forma. A vizes lúgos extraktum megsavanyításával 2,4,6- -tribróm-fenol nyerhető, mely petroléteres átkristályosítás után a 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-cikiohexadién-l-on előállításához ismét felhasználható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű 10-bróm-szandvicin és a (II) képletű 10-bróm-izoszandvicin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy szandvicint brómmal, réz(II)bromiddal vagy 2,4,4,6- -tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ónnal reagáltatunk, majd a kapott 10-bróm-szandvicint kívánt esetben izomerizáljuk és kívánt esetben az ily módon kapott 10-bróm-szandvicint vagy 10-bróm-izoszandvicint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást iners oldószerben végezzük el. 1 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást elemi brómmal végezzük el. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí-5 tási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást vízmentes réz(lI)bromiddal végezzük el. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást 2,4,4,6- -tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-onnal végezzük el. 10 6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást metilén-klorid és metanol elegyében végezzük el. 7. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást di-15 metil-formamidban végezzük el. 8. Az 1., 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást tetrahidrofurán és metilén-klorid néhány csepp és néhány ml közötti mennyiségű metanolt tartalmazó elegyében 20 végezzük el. 9. Az 1., 2., 3. Vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást 0 °C-on végezzük el. 10. Az 1., 2., 4. vagy 7. igénypont szerinti eljárás 25 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást szobahőmérsékleten végezzük el. 11. Az 1., 2., 5. vagy 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást hűtés közben, —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 30 végezzük el. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 10-bróm-szandvicin izomerizálását alkálikus körülmények között végezzük el. 35 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást alkoholos alkálifém-hidroxidban végezzük el. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást metanolos 40 kálium-hidroxiddal végezzük el. 15. A 12—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el. 45 16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást a reakcióelegy forráspontján végezzük el. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással 50 előállított 10-bróm-szandvicint vagy 10-bróm-izoszandvicint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot, iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. ábra 4
