184332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-bróm-szandvicin és 10-brómizoszandvicin előállítására
1 184 332 2 Találmányunk az új 10-bróm-szandvicin és 10- -bróm-izoszandvicin előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy a szandvicin és izoszandvicin N^,-kvaterner származékai értékes farmakológiai hatásokkal — különösen a szívritmusra kifejtett hatásokkal — ren- 5 delkeznek (2 611 162 sz. Német Szövetségi Kötársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Azt találtuk, hogy a szandvicin- illetve izoszandvicin-váz 10-helyzetébe egy brómatornot bevive a szandivicin és izoszandvicin Nt,-kvaterner származékainak előnyös farmakológiai tulaj- 10 donságai továbbjavíthafók; a 10-bróm-szandvicin és a 10- -bróm-izoszandvicin értékes farmakológiai hatásokat mutatnak. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 10-bróm-szandvicin, a (II) képletű 10-bróm-izoszandvicin és e 15 vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására. A 10-bróm-szandvicint oly módon állítjuk elő, hogy a szandvicint [Gorman M., Neuss N., Djerassi C., Kutney J. P. és Scheurer P. J.: Tetrahedron Letters 1. kötet 20 (1957) 328-337. 0.] - célszerűen iners oldószerben - brómozzuk. Brómozószerként elemi brómot, réz(II)bromidot és 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-ont alkalmazhatunk; 2,4,4,6,-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-on különö- 25 sen előnyös brómozószernek bizonyult. Az elemi brómmal történő brómozást előnyösen metilén-klorid és metanol elegyében, 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. Amennyiben réz(II)bromiddal brómozunk, előnyösen 30 dimetil-formamidos közegben, szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexadién-l-onnal történő b'rómozást előnyösen metilén-klorid és tetrahidrofurán elegyében, —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten, hűtés közben elvégezve kapjuk a legjobb eredményeket. A 10-bróm szandvicint izomerizálással alakíthatjuk át a 10-bróm-izoszandvicinné. Az izometrizálást előnyösen alkálikus közegben, különösen előnyösen alkoholos alkálifém-hidroxid, igen előnyösen metanolos kálium-hidroxid jelenlétében végezhetjük el. Előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen az oldószer forráspontján dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati hatását az alábbiakban igazoljuk. Az alábbi I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállított 10-bróm-szandvicin-hidrogéntartarát és 10-bróm-izoszandvicin-hidrogéntartarát hatékonyságát az ismert nem-brómozott származékok aktivitásával hasonlítjuk össze. (Az izoszandvicin esetében azért alkalmazunk más aniont, mert e vegyület fumarátja jobban kristályosodik, mint a tartarát; az anion eltérő volta azonban a hatástaní adatok bizonyító erejét nem 55 befolyásolja.) Az alábbi tesztet végezzük el: A teszt-vegyuletnek 280—350 g súlyú, akonitinnel infundált hímnemű Wista-patkányokra kifejtett hatását Raschak módszerével [Raschak M.: Arzneimittelfor- 60 schung (Drug Res.) 25 (4) (1975) 639-641. oldal] határozzuk meg. A teszt-vegyületet az egéren meghatározott i.p. LDS0 érték egyhuszadának megfelelő dózisban adagoljuk, majd időegységenként konstans mennyiségű akonitin-dózist infundálunk. Megadjuk a ritmuszavarok 65 [(extraszisztolst- (ES), ventrikuláris tachikardia (VT), kamralebegés (KM)] fellépéséhez szükséges időnek a teszt-csoport és kontroli-csoport között mért Időkülönbséget (A %-ban). I. táblázat Teszt-vegyület LD p.o. umóllkg so i.p. umóljkg Akonitinnel infundált patkány ES A % Szandvicin--hidrogéntartarát 10-Bróm-szandvicin-1530-325 n.sz.-hidrogéntartarát 2200 307 +25 Izoszandvicin-hidrogénfumarát 10-Bróm-izoszandvicin-471-56 n.sz.-hidrogéntartarát 65 25 +25 n.sz. = nem szignifikáns A táblázat adataiból látható, hogy az ismert vegyületek az akonitinnel infundált patkányon végzett tesztben nem mutatnak szignifikáns hatást. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az akonitin által előidézett szívritmuszavarok (ES = extra- 35 szisztólák) fellépését időben 25 %-kal késleltetik. A 10-bróm-izoszandvicin kedvezőtlenebb toxieitási értékével kapcsolatban megjegyezzük, hogy az akonitinnel infundált patkányon végzett teszt során ekvitoxikus dózisokat alkalmazunk és ennek nagysága az egéren mért 40 LDS0 i.p. érték mindössze 5 %-a (1/20-ad része). A szívritmuszavarok 25 %-os késleltetését 15,35 /umól/kg 10-bróm-szandvicin dózissal érjük el, ugyanakkor ezen hatás eléréséhez 1,25 /umól/kg 10-bróm-izoszandvicin dózis elegendő. A 10-bróm-izoszandvicin 45 tehát még hatékonyabb, mint a 10-bróm-szandvicin, míg az ismert vegyületek nem fejtenek ki szignifikáns hatást. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, 50 szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is találmányunk tárgyát képezi. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek vizes oldat és szilárd készítmény alakjában egyaránt stabilak és tárolhatók. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 2
