184330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok előállítására
1 184 :i30 2 Eredmények A vizsgálathoz felhasznált vegyületek hatását a 11. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgált vegyületeknek a ventrikuláris tachycardiára kifejtett hatását vagy a sino-aurikuláris ritmus helyreállítása vagy az alábbi arány lényeges javulása alapján értékeljük: Abnormális komplexek száma Sino-aurikuláris komplexek száma II. táblázat Vegyület jelzése Dózis mg/kg P.O. Állatok száma Ventrikuláris tachycardiára kifejtett hatás CM 7526 50 3 sino-aurikuláris ritmus vagy 30 %-os javulás 3 óra 15 perc - 4 óra 30 perc CM 7641 50 2 sino-aurikuláris ritmus vagy 70- 90 %-os javulás 1 óra 15 perc — 6 óra CM 7827 50 1 75 %-os javulás 4 óra CM 7828 50 2 60-95 %-os javulás 2 óra 30 perc - 5 óra CM 7855 50 3 sino-aurikuláris ritmus vagy 80 %-os javulás 30 perc - 3 óra CM 7857 50 3 sino-aurikuláris ritmus vagy 85 %-os javulás 3 óra - 4 óra 30 perc CM 40023 50 5 50-100 %-os javulás 1 óra - 2 óra 45 perc CM 40156 50 2 50 %-os javulás 1 óra - 2 óra A humán vizsgálatok azt mutatják, hogy a CM 7857 jelzésű vegyületből orálisan egy adagban 50 mg-ot beadva a sino-aurikuláris ritmus helyreáll. A vérlemezekre kifejtett anti-aggregáns hatás vizsgálata Vizsgálati módszer Az anti-aggregáns hatást in vitro és ex vivo mértük Born féle turbidimetriás módszerrel. Az in vitro vizsgálatot lemezekben gazdag humán plazmán végeztük. A vizsgálati anyagot nátrium-klorid izotóniás oldatában oldottuk fel. Ezt az oldatot 5 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk a lemezekben gazdag plazma jelenlétében, mielőtt a plazmához aggregálószert adtunk volna. Az ex vivo vizsgálatot cerkófmajmon végeztük; az állatokat a vizsgálati nap előtt vízdiétán tartottuk. A vizsgálandó vegyületet orálisan 50 mg/kg dózisban adtuk be. A vegyület beadása előtt vérmintát vettünk, a beadást követően 1, 2, 3 és 24 óra eltelte után ismét vérmintákat vettünk és a részecskék aggregációját vizsgáltuk. Az eredményt, a részecskék aggregációjának gátlását %-ban adtuk meg, a kontrolihoz viszonyítva (ahol az aggregáció 100 %-os volt). Eredmények A vérlemezkékben gazdag humán plazmán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a CM 7857 jelzésű vegyület a kollagén által okozott vérlemezke-aggregációt kiküszöböli. A vérlemezkék aggregációjának 50 % os gátlásához szükséges koncentráció értéke 80 pg körül van. Az ex vivo vizsgálatokat a kísérleti anyagnak orális beadása után végeztük, 4 kg-os cerkófmajomnak 50 mg/kg dózisokat adva be. Emellett a dózisérték mellett a részecskék aggregációja 30 %-ban gátolható volt. (Az aggregációf ADP-vel idéztük elő.) Hr mán vizsgálatnál 50 mg/kg dózisban orálisan adtuk be a CM 7857 jelzésű vegyületet. E dózis alkalmas volt a vérlemezek aggregációja által okozott rendellenességek megszüntetésére. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kedvező hatást fejtenek ki a diszritmiára, e vegyületek ezen túlmenően a vérlemezkékre anti-aggregáns hatást fejtenek ki. Fentiekre való tekintettel az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban myocardium protektorként alkalmazhatók az ischemiás eredetű ventrikuláris ritmus rendellenességek esetében, továbbá a vérlemezkék aggregációja által előidézett elváltozások esetében. A találmány szerinti vegyületeket galenusi készítmények formájában, orális alkalmazás céljára állíthatjuk elő (tablettaként, stb.) ezen túlmenően a vegyületeket elkészíthetjük parenterális beadáshoz is, például injekciók formájában. A vérlemezkékre kifejtett anit-aggregáns hatás előidézéséhez szükséges dózis (amely képes a sino-auirikuláris ritmust korrigálni), 400 és 800 mg között van a humán gyógyászatban orális beadás esetén. A készítmények előállítását az alábbi összetétel szerint végezhetjük: Tabletta CM 7857 jelzésű hatóanyag 0,200 g Mikrokristályos cellulóz 0,140 g Laktóz 0,140 g Magnézium-sztearát 0,020 g 0,500 g Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű piridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására - ahol a képletben a B csoport a piridin-csoporthoz a piridin 2-es, 3-as vagy 4-4-es helyzetében kapcsolódik Rí jelentése egyenes vagy elágazó 1—7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy (5-7 szénatomos) cikloalkil-( 1 —4 szénatomos)-alkil csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
