184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! ccfemA-karbonsav-származékok vagy sói és az (1) általános képlett! vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az A általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy aciloxicsoport — pl. a „Cephalexin” a 690 0^6 számú belga szabadalmi leírásban és a „Cephalogiycine” a 635 137 számú belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az (I) általános képletben R( jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált tetrazolil-tio-, oxadiazolil-tio- vagy tiadiazolil-tio-csoport, továbbá 1-4 szénatomos alki!amino-(l -4 szénatomos alkil)-tetrazolil-tio-csoport vagy triazolil-tio-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-tetrazoliltio-, piridil-tio-, piridil-l-oxido-tio- vagy pirimidinil-tio-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R3> R4 és Rs jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport és a hidroxilcsoport hidrogénatomját nátrium helyettesítheti. Alkil szubsztituensként példaképpen megemlíthető a metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport, dialkilamino-alkil-csoportkcnt a dimetilaminoetil-, dimetilaminometil-, dietilaminoetil- stb. és karboxialkilcso portként a karboximetil-, karboxietil-, stb. csoport. Az (I) általános képletű cefem-4-karbonsav-származé- 5 kok sói lehetnek például nátriumsó, káliumsók, kalciumsók, ammóniumsók, trietilaminsók, diciklohexilaminsók, prokainsók stb. A sók kifejezés általában karboxilátokra utal, ha az (I) általános képletben R4 jelentése hidroxilcsoport, azonban a fogalom utalhat olyan karboxilát- 1Q sókra is, ahol R4 fenoláttípusú funkciós csoporttá, pl. nátriuinoxi- vagy káliumoxicsoporttá van alakítva. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R,, R2 R3, R4 és Rs jelentése a fenti. A (III) 15 általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékokat a karboxilcsoporton (II) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltathatjuk. Ha a reakcióban (II) általános képletű vegyületeket szabad karbonsavak formájában reagáltatjuk, akkor a 20 reakciót előnyösen kondenzálószer, pl. N,N’-diciklohexilkarbodiimid, N-N’-dietilkarbodiimid, N-ciklohexil- N’-morfolinoetilkarbodiirnid, trialkilfoszfit, etilpolifoszfát, foszforoxiklorid, oxalilklorid stb. jelenlétében végezhetjük. 25 A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként alkalmazhatók a savhalogenidek, pl. a savkloridok, savbromid, továbbá szimmetrikus savanhidridek, vegyes anhidrid, amelyet klórkarbonátészterből, trimetilecetsavból, tioecetsavból, difenilecetsavból 30 származtatunk, 2-merkaptopiridin, cianometanol, pnitrofenil, 2,4 dinitrofenoi, pentaklórfenol reakcióképcs észterei, továbbá reakcióképes savamidok, pl. N-acilszacharin, N-acilftálimid stb. Az N-acilezési reakciót nyers oldószerben —50 °C— 35 +50 °C között, előnyösen —20—+30 °C közötti hőmérsékleten bázikus reagens jelenlétében vagy anélkül, ' vagy szililezőszer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. Iners oldószerként pl. acetont, tetrahidrofuránt, dimetilacetamidot, dimetilformamidot, dioxánt, diklőrmetánt, 40 kloroformot, benzolt, toluolt, etilacetátot és ezek elegyeit használhatjuk. A fent említett bázikus reagensek lehetnek például alkálihidroxidok, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. alkálihidrogénkarbonátok, pl. káliumhidrogénkar- 45 bonát, nátriumhidrogénkarbonát, továbbá aminok, pl. trietilamin, piridin, dimetilaniün, N-metilmorfolin stb. Szililezőszerekként pl. N,0-bisz-(trímetilszilil)-acetamidot, hexametildiszlazánt, N-trimetilszililacetamidot használhatunk. A (III) általános képletű kiindulási anya- 50 gokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kromonaldehideket Jones-féle reagenssel oxidáljuk (lásd Reagents for Organic Synthesis, 1. kötet, 142. o.). Ha a (III) általános képletű vegyületek szubsztituensei hidroxilcsoportok, akkor a (III) általános képletű vegyü- 55 leteket előállíthatjuk a hidroxilcsoport helyett aciloxicsoportot tartalmazó kromon-aldehidek oxidálásával, a fent leírt módszerrel, és így kromon-karbonsavakat kapunk, amelyeket hidrolizálunk. A (III) általános képletű savhalogenideket előáilít- 60 hatjuk a (III) általános képletű vegyületek halogénezésével, halogénezőszerként pl. foszforpentakloridot, vagy íionilkloridot használunk. A kromonaldehidek előállítása irodalomból ismert eljárással történhet, lásd pl. Tetrahedron, 30, 3553 [1974], 65 A (II) általános képletű, szintén kiindulási anyagként 2
