184299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergopeptid-származékok előállítására
1 184 299 A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-Metil-u-ergokriptin és 2-meti!-a-ergokriptin (a) eljárás) 2,82 g.(10 mmól) vízmentes 2-metil-lizergsavat 25 ml vízmentes dimetilformamidban 2,28 g (20 mmól) trifluorecetsav hozzáadásával feloldunk, és keverés közben -10°-on hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,52 g (12 mmól) trifluorecetsavanhidrid 12 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, és a víztiszta oldatot további 10 percig keverjük. Ezután erős hűtés közben 12 ml piridint és 1,81 g (5 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-izobutil-10b-hidroxi-2- -izopropil-oktahidro-3,6-dioxo-8H-oxazolo-[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 1 óra hosszat -10 és 0° közötti hőmérsékleten keveijük. A termék feldolgozásához a reakcióelegyet 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 100 ml 2 n nátriumkarbonát oldattal alaposan kirázzuk. A vizes fázist még háromszor 100-100 ml metilénkloriddal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot ötvenszeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, és 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálva tiszta 2- -metil-a-ergokriptint kapunk. A terméket metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 225-227° (bomlik). [a]^° = +412° (c = 0,4, kloroformban). 3% metanolt tartalmazó metilénkloriddal először keverékfrakciókat, majd tiszta 2-metil-ú-ergokriptint eluálunk; ehhez egy egyenértékű fumársavat adunk, és vízmentes etanolból hidrogénfumarátként kristályosítjuk ki. Olvadáspontja 181-184° (bomlik). [a]^° = = +25,0° (c = 0,2, etanolban). Kitermelés 66% (2- -Metü-a-ergokriptinin és 2-metil-a-ergokriptin körülbelül 1:3 arányú keveréke.) A következő I. általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt módszerrel analóg módon állítjuk elő. 2. példa 2-Metil-ergo taminin Metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítva 219-221° (bomlik); [ajTM = +398° (c= 1,0, kloroformban). Kitermelés 60%. (A 2. és 3. példa termékének körülbelül 1:3 arányú keveréke). 3. példa 2-Metil-ergo tamin Metilénklorid és benzol elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 169—171° (bomlik); [a]p° = —100° (c = = 1,0, kloroformban). 4. példa 1,2-Dimetil-ergotamin Vízmentes etanolból hidrogéntartarátként kristályosítva olvadáspontja 178—179°; [a]p° =+44° (c= 1,0, dimetilformamidban). Kitermelés 52%. 2 5. példa 2-Metil-6-nor-6-izopropü-9,10-dihidro-ergotamin Metanolból átkristályosítva olvadáspontja 172° (bomlik)- = -60,2° (c = 1,3, metilénkloridban). ó. példa 2-Metil-9,10-dihidro-ß-ergo kriptin Metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 187-190° (bomlik); [a]p° =-3,8° (c = = 0,4, kloroformban). Kitermelés 68%. 7. példa 2-Metil-9,10-dihidro-ergotamin Metilénklorid és etilacetát elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 185-186° (bomlik); [a]^0 = -77,5° (c = 1,0, piridinben). Kitermelés 65%. 8. példa 2-Metü-9,10-dihidro-ergokrisztin Metilénklorid és etilacetát elegyéből hidrogénfumarátként kristályosítva olvadáspontja 191-192°; [a]jL° = = -13,9° (c = 0,6, metanolban). Kitermelés 63%. 9. példa 2-Metil-9,10-dihidroergonin Metilénklorid és benzol elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 174-176° (bomlik); [a]20 =-57° (c = 1,0, piridinben). Kitermelés 60%. 10. példa 2-Metil-9,10-dihidro-ergokomin Metilénklorid és benzol elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 172-174° (bomlik); [a]TM = -58° (c = 1,0, piridinben). Kitermelés 50%. 11. példa 2-Metil-9,10-dih idro-a-ergo kriptin Metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 179-182° (bomlik); [a]TM = -2,4° (c = 0,55, kloroformban). Kitermelés 64%. 12. példa 2-Metil-2’ß-izopropil-5’otrn-butil-ergopeptin Etilacetát és aceton elegyéből hidrogénfumarátként kristályosítva olvadáspontja 157-160° (bomlik); [a]p° = +54° (c = 0,55, dimetilformamidban). Kitermelés 67%. 13. példa 2-MetH-ergokrisztin Metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 165-168° (bomlik); [a]i° = +40,9° (c = 0,45, dimetilformamidban). Kitermelés58%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
