184291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,1-és 7-helyzetben szubsztituált xantin-származékok előállítására
1 2 i 84 291 A 2 804 416 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban antiallergiás, gyulladásgátló és ödémaellenes hatású purin-származékokat ismertetnek, amelyek az adeninből, illetve a 6-helyzetben nitrogénatommal szubsztituált adenin-származékokból vezethetők le. Azt találtuk, hogy a xantín hasonló származékai a bronchusok allergiás obstrukcióját kis adagokban gátolják, az allergiás bőrreakciókat orális adagoláskor is csökkentik, és anlihisztamin hatást mutatnak. ‘ A találmány tárgya eljárás új, az 1- és 7-helyzetben szubsztituált xantin I. általános képletű piperidino-alkilszármazékai és e vegyieteknek gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében Rí és R2 közül az egyik jelentése metilcsoport, és a másik jelentése valamely V. általános kcpletű csoport, amely képletben R3 jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, amely halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy furoilcsoport, tenoilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport. A találmány kiterjed az I. általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az R3 jelentése lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált, furoil-, teonil- vagy benzoílcsoportok, ez utóbbiak adott esetben halogén atommal, hidroxilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro-, amino-csoporttal, lehet szubsztituálva, vagy 3—5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport. A rövid szénláncú kifejezés jelentése a rövid szcnláiicű alkanoil-csoport, 1—4 szénatomot jelentenek, emellett a csoportok lehetnek egyenes szénláncúak vagy elágazóak. Heterociklusos aroilcsoportok lehetnek például furánkarbonil-csoport, tiofén-karbonil-csoport, a karbociklusos aroilcsoport, lehet például benzoilcsoport. Az R3 csoport lehet cikloalkil-karbonsav savgyöke, emellett cikloalkilcsoporton ciklopropilcsoportot, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot értünk. Halogénatomként fluor-, klór- és brómatom vehetők figyelembe. A találmány tárgyát képezik a példákban említett vegyületeken kívül különösen mindazok a vegyületek, amelyek a példában említett szubsztituenseket bármely lehetséges kombinációban tartalmazzák. Az I. általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy önmagában ismert módon valamely II. általános képletű vegyületet - amelyben Rí ’ és Rí ’ közül az egyik jelentése metilcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, — egy III. általános képletű vegyülettel — amely képletben X és Y jelentése klór- vagy brómatom — és valamely IV. általános képletű vegyülettel - amely képletben R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, ezt követően kívánt esetben a kapott I. általános képletű vegyületet erős ásványi sav jelenlétében elszappanosítjuk, és/vagy ezt követően egy savmegkötő- 5 szer jelenlétében valamely R3-Z I. általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatjuk és kívánt esetben az olyan I. általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és ezt követően a kapott reakcióterméket kívánt esetben a gyógyászatban alkalmazható sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást például úgy végezhetjük, hogy először valamely III. általános képletű vegyületet 15 egy IV. általános képletű vegyülettel kondenzálunk, és a kapott terméket elkülönítjük. A kapott köztiterméket ezt követően valamely II. általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen lúgos közegben, előnyösen rövidszénláncú alkoholban, így például izopropa- 2o nolban, nátrium-izopropanolát jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás másik változata szerint először egy II. általános képletű vegyületet, valamely III. általános képletű vegyülettel reagáltatunk; ezt követően a kapott reakcióelegyet valamely IV. általános képletű 25 vegyülettel a kívánt I. általános képletű végtermékké alakítjuk. Valamely I. általános képletű vegyületben az R3-csoport utólagos átalakítását egy másik R3-csoporttá például úgy végezhetjük el, hogy az R3-acilcsoportot egy 30 másik R3 -csoporttá cseréljük. Ezt úgy végezhetjük el, hogy valamely I. általános képletű vegyületet savas közegben elszappanosítunk, és a kapott köztiterméket előnyösen savmegkötőszer jelenlétében ismert módszerekkel acilezzük. A köztitermékként kapott [3-(4-amino- 35 piperidino)-propil]-xantin-származékok szintén új vegyületek. A továbbiakban az olyan I. általános képletű vegyületekben, amelyekben az R3-acilcsoport egy nitrocsoportot tartalmaz, a nitrocsoportot ismert módszerekkel 40 aminocsoporttá alakíthatjuk, például katalitikus hidrogénezéssel. A II., III. és IV. általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy ismert vegyiiletekből kiindulva, hagyományos módszerekkel könnyen előállíthatok. 45 A gyógyászatban alkalmazható nemtoxikus sókat a szokásos módon állíthatunk elő valamely I. általános képletű vegyület semlegesítésével, ha szerves vagy szervetlen savakat adunk hozzá; például sósavat, kénsavat, foszforsavat, hidrogén-bromidot, ecetsavat, tejsavat, 50 citromsavat, almasavat, szalicilsavat, malonsavat, maleinsavat vagy borostyánkősavat. A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd formában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A 55 szokásos gyógyszerformák jöhetnek szóba; például tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok, szuszpenziók. Az injekció oldószereként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldódást elősegí- 60 ló' anyagokat és puffereket tartalmazhat. Ilyen adalékok lehetnek például; tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nemtoxikus sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilén-oxid), a viszkozitás sza- 65 bályozásához. Az injekciós oldatok vivőanyagainak steri-2
