184280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,7-trialkil-xantin-származékok előállítására
1 184 280 2 A mozgásoknak és a felemelkedéseknek megfelelő regressziós vonalak gradienseit úgy hasonlítjuk össze, hogy egy derékszögű koordinátarendszer abszcisszájára (d) feljegyezzük a mozgásokat képviselő vonal gradiensének értékét, az ordinátára (r) pedig a felemelkedéseket 5 képviselő vonal gradiensének értékét. Ezek az értékek bemutatják a dózis és az elért hatás összefüggését egy adott vegyület esetében. Meghatározzuk a mozgások gradiensének a felemelkedések gradienséhez való arányát is annak érdekében, hogy lehetővé tegyük egy adott vegyületnek az izgalmi állapotra való specifikus hatásának megítélését. A kapott eredményeket az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze: 2. táblázat Vegyület Mozgások regressziós vonala Gradiensét) Felemelkedések regressziós vonala 1-izobutil-3,7-dimetil-xantin y=-138,7x + 367,5 PC0.001 y=-135,9x + 350,7 a gradiensek összegradiensét) hasonlítása (d/r) P<0,001 N.S. 1-izopropil-3,7-dímetil-xantin y=-48,32x + 186,5 P<0,05 y=-69,75x + 225 P<0,05 P<0,05 (d|i<l) klór-promazin y=—84,58x + 238,6 P<0,05 y=067,llx + 211,6 P<0,05 N. S. haloperidol y=-51,99x + 100,9 P<0,01 y=-59,2x + 103,9 P<0,01 N.S. klór-diazepoxid y=—66,72x + 202,4 P<0,01 P<0,01 y=-108,3x + 273,2 P<0,01 (d/r< 1) teofdlin y=-40,54x + 61,83 p<o,oo: y=-9,63x + 119 N. s. P<0,001 (d/r> 1) Megjegyzések:- A gradiensek összehasonlítását a „t” teszttel hajtottuk végre P 0,05, P 0,01 és P 0,001 valószínűségekre. — N. S. jelentése: a gradiens értékének a nullától való eltérése nem szignifikáns, vagy a mozgások és a felemelkedések gradiensei közötti aránynak az 1-től való eltérése nem szignifikáns. Következtetések: Egy vegyület hatásának meghatározását a neki megfelelő vonalnak az 1 gradiensü d=r vonalhoz viszonyított helyzete alapján végezzük el. Az ezen a vonalon elhelyezkedő vegyületek hasonló hatással vannak a felemelkedésekre és a mozgásokra. Azoknak a vegyületeknek, amelyeknél a felemelkedések gradiensének abszolút értéke jelentősen nagyobb a mozgások gradiensének abszolút értékénél, specifikus hatással vannak az izgatottságra. A 2. táblázat kimutatja, hogy az l-izobutil-3,7-dimetil-xantinnal a ldór-promazin és a haloperidol idegcsillapítókhoz hasonló hatása van, azaz nem specifikus nyugtatószer; az l-izopropil-3,7-dimetil-xantinnak enyhe idegcsillapító hatása van; a teofdlin pszichostimuláló szer, és semmilyen hatással nincs az izgatottságra. 27. példa (IJ’-Diteobrominilj-metán immunszuppressziv hatásának vizsgálata A 25. példa szerinti vegyület immunszuppressziv hatását a Cyclophosphamide nevű ismert immunszuppressziv hatóanyaggal [N,N-bisz(2-klór-etil)-tetrahidro-2 H-1,3,2- oxazafoszforin-2-amin-2-oxid] hasonlítjuk össze úgy, hogy vizsgáljuk egereken a 150 mg/testsúlykg dózisban kifejtett inhibitor-hatást dermális késleltetett hiperszenzitivitási vizsgálatban kiváltott antigén-aktivitás által okozott fül-duzzadással szemben. 35 A kísérletet például az Asherson, G. L. és Ptak, W. által az Immunology, 15. 405 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. Egereket immunizálunk úgy, hogy a hasi bőrt 0,1 ml 3%-os oxazolonoldattal kezeljük. 7 nappal a szenzítizálás után elvégez- 40 zük az irritáló kezelést úgy, hogy a fül bőrét ugyanezzel az oldattal kenjük be. Az egerek egy-egy részét egyidejűleg intraperitoneálisan a 25. példa szerinti vegyülettel vagy Cyclophosphamide-dal kezeljük. A nem kezelt állatok kontrollként szolgálnak. 24 órával az irritáló kezelés 45 után a fülvastagság növekedését mérjük. Az immunszuppressziv aktivitást a hatóanyaggal kezelt egerek fül-duzzadásának a kontrolihoz képest mért százalékos gátlásában adjuk meg. 50 . Dózis Fül-duzzadás %-os Hatóanyag (mg/testsúlykg) gátlása 25. példa szerinti vegyület 150 55 Cyclophosphamide 150 73 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,3,7-trialkil-xantín- 60 -származékok - a képletben Rí jelentése egyenes szénláncú 1—6 szénatomos alkil-, elágazó szénláncú 3 vagy 4 szénatomos alkil-, benzil-, terc-butil-benzil-, allil- vagy (l’-teobrominil)-metilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1—6 szénatomos alkil- 65 vagy allilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy 6
