184239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,9-nitrilo-prosztaglandin-analógok előállítására
1 184 239 2 IR-spektrum (folyadékfilm), y = 3350, 1740, 1640, 1440, 1250, 1175, 1090,975 cm-1; MMR-spektrum (CDCU-oldat): 5 =5,47 (2H, m), 3,97— 4,43 (2H, m), 3,55-3,88 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,41 (2H, m), 0,76-1,02 (6H, m); TS-spektrum: m/e = 393, 376, 375, 364, 362, 350, 294, 293. 7. példa (13E)-(9a,IJcc,15a,l 7S)-6,9-Nitrolo-l 1,15-dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-l 3-énsav A 6. példa szerint előállított 160 mg észtervegyületet 2,5 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 0,906 ml 0,517 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 45 °C-on 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 3 ml vízben feloldjuk, az oldatot etilacetáttal mossuk, 0,47 ml l n sósavval 7 pH-értékre semlegesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, az oldhatatlan nátriumkloridot kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 149 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő oldószer: etilacetát-metanol, 2 :1) : Rf=0,13; IR-spektrum (CHCl3-oldat): y = 3350, 1710, 1640, 1460,1075,975 cm-1; MMR-spektrum (CDC^-oldat): ő = 6,69 (3H, m), 5,46 (2H, m), 4,42 (1H, m), 4,09 (1H, m), 3,81 (1H, m), 0,80 1,00 (6H,m); TS-spektrum: m/e =379, 361, 350, 336,318,306,293, 280,252,208,180. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek legalább egy terápiásán alkalmazható új 11 általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy bevonattal ellátva. A találmány szerint előállított új vegyületeket a klinikai gyakorlatban általában orálisan, vaginálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. Orális beadásra alkalmas szilárd készítmények a tabletták, pirulák, diszpergálható porok és granulátumok. Ezekben a szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyag van keverve legalább egy iners hígítóval, ez lehet kalciumkarbonát, burgonyakeményítő, dextrin, alginsav, laktóz, mannit, glükóz vagy kakaóvaj. A készítmények - amint az a gyakorlatban szokásos - az iners hígítók mellett még más anyagokat is tartalmazhatnak, például síkosító anyagokat, így magnéziumsztearátot. A tablettákat vagy pirulákat kívánt esetben bevonattal láthatjuk el, és készíthetünk cukorral bevont, zselatinnal bevont, bélben oldódó bevonatú vagy filmbevonatú tablettákat, vagy pirulákat, vagy két vagy több réteggel bevont tablettákat vagy pirulákat. Orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szipupok és elixírek, amelyek a gyógyszerészeiben szokásos iners hígítókat, így vizet vagy folyékony paraffint tartalmaznak. Ezek a készítmények az iners hígítók mellett tartalmazhatnak még adalékanyagokat, 6 így nedvesítő- és szuszpendálószereket, édesítő-, ízesítő-, illat- és konzerváló-anyagokat. Orális beadásra alkalmas készítmények még a felszívódó anyagokból, így zselatinból készült kapszulák, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, adott esetben hígító-, vagy kötőanyagok hozzáadásával. Rektális beadásra alkalmas szilárd készítmények a kúpok, amelyeket önmagában ismert módon állítunk elő, és amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. Vaginális alkalmazásra megfelelő szilárd vagy kenőcs alakú készítmények a pesszáriumok, szilikongumipesszáriumok és kenőcsök, amelyeket önmagukban ismert módon állítunk elő, és amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több hordozó-, hígító- vagy töltőanyaggal, ami lehet kakaóvaj makrogol, „Witepsol” (védjegyzett név), szilikongumi vagy vazelin. Parenterális beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Nem-vizes oldó- vagy szuszpendálószerek például a propilénglikol, polietilénglikol, etanol, növényi olajok, így olívaolaj, és injektálható szerves észterek, így etiloleát és szorbitánészterek. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még adalékanyagokat, így konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló anyagokat. A készítményeket sterilizálhatjuk, például a baktériumokat visszatartó szűrőn szűrve, a készítményekbe sterilizáló szereket keverve, vagy besugárzással. A készítményeket előállíthatjuk steril szilárd alakban is, ezeket steril vízben, vagy más steril injektálható közegben közvetlenül a felhasználás előtt feloldhatjuk. A találmány szerint előállított készítményekben a hatóanyag-százalék változtatható, fontos az, hogy olyan arányban legyen jelen, hogy a kívánt terápiás hatáshoz megfelelő dózist adja. Egyidejűleg természetesen több egységdózis-forma beadható. A készítmények általában legalább 0,025 súly% hatóanyagot tartalmaznak injekció beadása esetén, és legalább 0,1 súly% hatóanyagot orális alkalmazásnál. A beadott dózis függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a páciens korától és testsúlyától. Felnőtt embereknél a személyenkénti dózis általában 0,05-500 pg parenterális beadásnál, magas vérnyomás, vagy a perifériás keringés zavarainak kezelése esetében, vagy az agytrombózis, szívizominfarktus és érelmeszesedés megelőzésére vagy kezelésére, vagy 0,5—1000 pg orális beadással gyomorfekély kezelésénél. Az alábbi példa egy gyógyszerkészítmény előállítását szemlélteti. \ 8. példa 500 juh (13E)-(9a,l la,15a,17S)-6,9-nitrilo-ll,15-dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsavat 5 ml etanolban feloldunk. Az oldatot baktériumokat visszatartó szűrőn szűrve sterilizáljuk, és 0,1 ml-es részleteket 1 ml-es ampullákba töltünk, így egy ampulla 10 pg (13E)(9a,lla,15a,17S)-6,9-nitrilo-ll,15-dihidroxi-17,20-dimetil prosz-13-énsavat tartalmaz. Az ampullákat lezárjuk. Egy ampulla tartalmát például 1 ml trisz-HCl pufferoldattal (pH = 8,6) megfelelő térfogatra hígítva, injekció beadására kész oldatot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
