184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 Vegyület neve Kitermelés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer) a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-karbazol-hidroklorid b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-karbazol-hidro-61 213-215 (etanol/ metanol) klorid c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metilfenoxi-metil)-piperidino ] - propoxi)-karbazol-hidro-65 180 (bomlás) (etanol/ metanol) klorid d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-karbazol-hidro-83 150 (bomlás) (aceton) klorid e) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridjloxi-metil)-piperidino] - propoxi)-karbazol-hidro-74 212-215 (aceton) klorid 50 180-182 (etanol) 11. példa 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-karbazol-hidroklorid 3,6 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt és 3,7 g 4-(4-2- benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidint 20 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 75 ml etanol és 10 ml víz elegy ében. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk (futtatószer = 80:20 arányú diklórmetán-metanol elegy). Ezután tetrahidrofuránban felvesszük, és tetrahidrofurán-sósav eleggyel kicsapjuk. Hozam: 3,1 g címben szereplő vegyidet hidroklorid alakjában, amelynek olvadáspontja 185 °C (bomlás); kitermelés: 43%. 12. példa 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-6-metil-benztriazol-hidroklorid 7,7 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidino] -propoxi)-5 -metil-benzoltrihidrokloridot 45 ml víz és 17 ml jégecet elegyében feloldunk. A 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatot 1,6 ml, 1,0 g nátriumnitritet tartalmazó vízzel keverjük össze, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot elválasztjuk, és etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,4 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 227— 230 °C; kitermelés: 50%. A kiindulási anyagként alkalmazott diamino-vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 6,72 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-4-metil-6-nitro-anilint és 7,10 g 4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil-piperidint 8 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 200 ml etanolban. Az oldatot hozzáadjuk 100 ml, 0,3 g platinaoxidot tartalmazó etanolhoz, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűijük, éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk és leszívatjuk. Ily módon 7,7 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi- 3 - [4- (4 2-benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidino] propoxi)-5 -metil-benzol-trihidrokloridot kapunk. 13. példa 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-7-metil-benzimidazol-hidroklorid 18,0 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oximetil)-piperidino]-propoxi)-4-metil-benzol-trihidrokloridot 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 ml hangyasavban. A hangyasavat teljesen ledesztilláljuk, a maradékot 2 órán át forraljuk 60 ml 2n sósavoldatban, majd aktív szénnel derítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 160 ml etanol és 40 ml metanol elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 8,5 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188—190 C; kitermelés: 54%. 14. példa 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-2-metil-benzimidazol-hidroklorid 9,6 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-meti:)-piperidino]-propoxi)-benzol-trihidrokloridot 3 óránát forralunk 50 ml jégecetben. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot, amely részben 2-0-acetilszármazék 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 50 ml 2n sósav-oldatban, és így elszappanosítjuk. Ezután az oldatot aktív szénnel derítjük és bepároljuk, majd a terméket etanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 2,3 g (27 %) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 166—169 °C. 15. példa 4-(2-(p-klór-benzoiloxi)-3-[4-(2-n-butoxi-fenoximetil)piperidino ] -propoxi)-1 -formilindolin 2,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formilindolin és 2,6 g 4 (2-butoxi-fenoxi-metil)-piperidin 50 ml n-butanollal készített oldatát 18 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, és hozzáadunk ekvivalens mennyiségű p-klór-benzoesavat. Leszívatás és etilacetátból történő átkristályosítás után 3,3 g 4-(2- (p-klór-benzoiloxi)-3-[4<2-n-butoxi-fenoxi-metil)-piperidíno] -propoxi)-1 -formilindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 110-113 °C; kitermelés: 51%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
