184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

184 238

2

szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,9 g 3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propilkloridot, és az elegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk, a maradékot híg nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, éterrel extraháljuk, és az extraktumot bepárol- 5 juk. Izopropanol és ligroin elegyéből való átkristályosítás után 4,7 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 126—128 °C; kitermelés: 46%.

10

18. példa

A 15. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. 15

Kitér- Olvadáspont Vegyület neve mêlés, (°C)

(%) (oldószer) 20

a) 4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2-piridiloximetil)-piperidino] -propoxi)-indol 45 117—119

(izopropanol) 25

4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(2-piridil-oxi-metil)piperidinből

b) 4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(3,4- metiléndioxi-fenoxi-metil)piperidino]-propoxi)-indol 72

4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(3,4-metiléndioxifenoxi-metil-piperidinből

30

148-150

(etilacetát)

35

c) 4-(2-Acetoxi-3-[4-(4-2-benz-imidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-indol 52

4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidinb ől

d) 4-(2-Acetoxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino] -propoxi)- 2-(hidroxi-metil)-indol 58

4-(2,3 -Epoxi-propoxi)-2 - hidroximetilindolból és 4-(4-2-benzimidazolinoniloxi-metil)-piperidinből

208-210 40

(butanol)

45

174-178 50

(etanol)

55

e) 4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2- piridil-oxi-metil)-piperidino ] - propoxi)-2-(hidroxi-metil)indol 55 76-78 60

(izopropanol)

4-(2,3-Epoxi-propoxi)-2- hidroxi-metil-indolból és 4-(2-piridil-oxi-metil)piperidinből 65

Kitér- Olvadáspont

Vegyület neve mêlés, (°C)

(%) (oldószer)

f) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridiloxi-metil)-piperidino] - propoxi)-2-etoxikarbonilindol 51 154—156

(izopropanol)

4-(2,3-Epoxi-propoxi)-2- etoxikarbonil-indolból és 4-(2-piridil-oxi-metil)piperidinből

g) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-acetil- 4-hidroxi-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-indol 21 148—149

(éter)

4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(3-acetil4-hidroxifenoxi-metil)-piperidinből

19. példa

4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]propoxi)-2-(hidroxi-metil)-indol

1 g lítiumalumíniumhidrid 125 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzácsöpögletjük 4,6 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-2-(etoxi-karbonil-indol (amelyet a 18.f) példában leírt módon állítunk elő) 125 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd hűtés közben összekeverjük nátriumklorid-oldattal és 10 n nátriumhidroxid-oldattal, ezután leszűrjük, tetrahudrofuránnal mossuk és bepároljuk. Ekvivalens mennyiségű benzoesav hozzáadása után

4,0 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után n6—78 C; kitermelés: 74%.

20. példa

4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2-pieridil-oximetil)-piperidino]-propoxi)-7-metil-benzimidazol-hidroklorid

4,87 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-7-metil-benzimidazolt (amelyet a 13. példa szerinti módon állíthatunk elő), 19,5 g benzoesavat és 2,12 g benzoesavanhidridet 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 ml benzol és 25 ml dimetilformamid elegyében. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 100 ml vízben felvesszük, tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vizzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és éteres sósav-oldattal összekeverjük. Izopropanol és éter hozzáadása után 2,1 g címben szereplő vegyület kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 178-181 °C; kitermelés: 41%.

11