184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 karbonsav-származékokból a következő vegyületek állít hatók elő: (4-bróm-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrobromid, (2-klór-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrobrbmid, olvadáspontja 200 °C, és (2-metil-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrobromid. 5. példa Keverés közben 25 súlyrész 2-klór-propánnitril, 61 súlyrész (4-fluor fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 63 súlyrész nátrium-karbonát és 160 súlyrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 °C-on egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítésük után megszárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, elulálószerként triklór-metán, hexán és metanol 50:49:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 17 súlyrész mennyiségben a 126,7 °C olvadáspontú 4- (4-fluor-benzoil)-alfa-metil-1 -piperidinacetonitrilt kapva. Parr-féle hidrogénezőberendezésben 25 °C-on 32 súlyrész 4-(4-fluor-benzoil)-alfa-metil-1 -piperidin-acetonitril és 400 súlyrész metanol ammóniával telített keverékét 5 súlyrész Ranney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metil-benzollal felvesszük, majd az így kapott oldatból az oldószert lehajtjuk. A maradékot diizopropil-éterben oldjuk, majd az így kapott oldatot tisztára szűrjük. Az oldószer lepárlásakor 32 súlyrész (100%) mennyiségben olajos maradékként [l-(2- amino-l-metil-etil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)-metanont kapunk. 6. példa Keverés közben 4,5 súlyrész l-klór-3,3-dietoxi-propán, 12,15 súly rész (4-fluor-fenil) - (4-piperidinil)-metanonhidroklorid, 10,6 súlyrész nátrium-karbonát és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot metil-benzol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk, 9 súlyrész (53%) mennyiségben [l-(3,3-dietoxi-propil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)metanont kapva. 7. példa 50 súlyrész 2-amino-3,5-diklór-benzoesav és 240 súlyrész etanol keverékét gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazá- 10 sával 10 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd az oldószert lehajtjuk. A szilárd maradékhoz vizet és nátrium-hidroxidot adunk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 25 súlyrész mennyiségben 2-amino-3,5-diklór-benzoesav-etilésztert kapva. Az utóbb említett vegyületből 25 súlyrész és 180 súlyrész dimetil-benzol keverékéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 30 súlyrész klórszénsav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 30 súlyrész mennyiségben 3,5-diklór-2-(etoxikarbonil-amino)-benzoesav-etilésztert kapva. 8. példa 160—170 °C-on 40 súlyrész 4-klór-2-(etoxi-karbonilamino)-benzoesav-etilészter és 10 súlyrész 2-amino-etanol keverékét keverjük és a képződő etanolt ledesztillálódni hagyjuk. Közel 30 percen át tartó keverés után a reakcióelegyet lehűtjük és 2-propanolt adunk hozzá. A kivált szilárd terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk, 23 súlyrész (64%) mennyiségben 7-klór-3-(2-hidroxi-etil)-2,4 (lH,3H)-kinazolindiont kapva. Az előzőekben ismertetett gyűrűzárási műveletet követve, de ekvivalens mennyiségekben vett, megfelelően helyettesített 2-(etoxikarbonil-amino)-benzoesav-észterekből és 2-amino-etanolból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő: 3-(2-hidroxi-etil)-l-metil-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 6-klór-3-(2-hidroxi-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 6,8-diklór-3-(2-hidroxi-etú)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, és 3-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2,4(lH,3H)-kinazolindion. 9. példa Szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 14 súlyrész 6-klór-3,4-dihidro-3-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-2 (1H)kinazolinon, 5 súlyrész nátrium-acetát és 200 súlyrész metanol keverékét 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, majd 200 súlyrész vízben keverjük. A terméket ezután ismét kiszűrjük, majd szárítjuk, 11,2 súlyrész (91%) mennyiségben a 141 °C olvadáspontú 3,4-dihidro-3-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-2(lH)-kinazolinont kapva. 10. példa Keverés közben 23 súlyrész 7-klór-3-(2-hidroxi-etil)- 2,4(lH,3H)-kinazolindion, 32 súlyrész tionil-klorid és 150 súlyrész triklór-metán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, triklór-metánnal és petroléterrel mossuk, végül szárítjuk. így 22 súlyrész (88%) mennyiségben 7-klór-3-(2-klór-etil)- 2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
