184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
I 184 222 2 hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 40 súlyrész (59%) mennyiségben a 182 °C olvadáspontű N-(2-[l-(2-hidroxi-etilimino)-etil]-fenil} -2,2,2-triklór-acetamidot kapjuk. 135 súlyrész N,N-dimetil-formamidhoz először az utóbb említett vegyületből 16,2 súlyrészt, majd keverés közben kis adagokban 5,7 súlyrész nátrium-bór-hidridet adunk. Ekkor exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át forraljuk, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, szilárd maradékként 8,5 súlyrész menynyiségben 3,4-dihidro-3-(2-hidroxi-etil)-4-metil-2(l H)kinazolinont kapva. Az utóbbi vegyületből 8 súlyrész, 8 súlyrész tionilklorid és 90 súlyrész triklór-metán keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterben keverjük. Az ekkor kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 6,6 súlyrész mennyiségben a 126,4 °C olvadáspontú 3-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-4-metil-2(lH)-kinazolinont kapva. 20. példa Keverés közben 10súlyrész2-[(2-hidroxi-etil)-amino]benzoesav-metilészter és 100 súlyrész ecetsav keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 4,5 súlyrész kálium-cianát 25 súly rész vízzel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot vízzel keverjük. A kivált terméket ezután kiszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk és szárítjuk, 5 súlyrész mennyiségben (48%) a 273,6 °C olvadáspontú l-(2-hidroxi-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolin-diont kapva. Az utóbbi vegyületből 3,6 súlyrész és 40 súlyrész tionil-klorid keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, 3,4 súlyrész (86%) mennyiségben a 215,3 °C olvadáspontú l-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapva. Az előzőekben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő: 1 -(3-hidroxi-propil)-2,4(1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspontja 240 C; és 1 -(3-klór-propil)-2,4 ( 1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspontja 187,1 C. 21. példa Szobahőmérsékleten keverés közben 18 súlyrész 2-fenil-4(3H)-kinazolinon és 225 súlyrész N,N-dimetil-formamid keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 3,2 súlyrész 60%-os nátriumdridrid-diszperziót, amikor exoterm reakció megy végbe, a reakcióelegy hőmérséklete 34 °C- ra nő. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 12,4 súlyrész 2-bróm-etanolt, amikor enyhén exoterm reakció megy végbe. Az adagolás befejezése után a keverést folytatjuk először 1 órán át szobahőmérsékleten, ezután 2 órán át 80 °C-on és végül egy éjszakán át ismét szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. Ezután a szilárd terméket vákuumszüréssel elkülönítjük, majd vízzel és diizopropil-éterrel mossuk, végül pedig vákuumban 60 °C- on szárítjuk, 15 súlyrész mennyiségben 3-(2-hidroxi-etil)- 2-fenil-4(3H)-kinazolint kapva. Az utóbbi vegyületből 15 súlyrész és 375 súlyrész triklór-metán keverékéhez szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 24 súlyrész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben két órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd az így kapott vizes keveréket először nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezután pedig triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 11,6 súlyrész mennyiségben 3-(2-klóretil)-2-fenil-4(3H)-kinazolinont kapva. Az utóbbi vegyületből 5,5 súlyrész, 3,2 súlyrész 3- (4-piperidinil)-lH-indol, 7 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét keverés közben visszafolyató hűtő - alkalmazásával 22 órán át forraljuk, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfrásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 92 :8 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot etanol és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, 5 súlyrész mennyiségben a 191,3 °C olvadáspontú 3-(2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil} -2-fenil-4(3H)-kinazolinont kapva. 22. példa Keverés közben 80 súlyrész nátrium-metilát és 160 súlyrész metanol keverékéhez egymás után hozzáadunk 50 súlyrész 2-tiofénacetonitrilt, majd cseppenként 66 súlyrész l-fenilmetil-4-piperidinont. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot molekuláris desztilláció végrehajtására alkalmas berendezésben desztillálásnak vetjük alá, maradékként mintegy 70 súlyrész mennyiségben alfa-(l-fenilmetil4-piperidinilidén)-2-tiofénacetonitrilt kapva. Az utóbbi vegyületből 70 súlyrész 800 súlyrész metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, maradékként 70 súlyrész meny-13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
