184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 5,73, 5,04-5,27, 3,33-4,33, 0,67-2,83 és 0,87delta. I) 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9 álfa-epoxi-9-dezoxi-PGFi, 100 mg F pont szerinti XXVIII képletű reakcióterméket és 3 ml metanolt nitrogénatmoszférában jégfürdőn kevertünk. 5 perc eltelte után 2 ml 3N vizes káliumhidroxidot adagoltunk hozzá. Ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjék (kb. 45 percnyi keverés után), ekkor 8 ml kálium-biszulfáttal, 5 ml sóoldattal és nátrium-kloriddal hígítottuk. 45 ml etil-acetáttal extraháltuk, 30 ml sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, a maradékot bepárlás után 3 ml diklór-metánban feloldottuk, végül kromatografáltuk. A szilikagélt 10 g savval mostuk, és 20% acetontartalmú diklór-metánnal telítettük. Az eluens 20-30% acetont tartalmazó diklór-metán volt. így 53 g cím szerinti terméket nyertünk ki. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke 30% acetontartalmú diklór-metánban 0,22. A trimetil-szililszármazék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 618,3570-nél. NMR abszorpciós sávok: 7,28, 5,50, 3,62-4,67, 0,69-3,0 és 0,87delta. 4. példa 2.5 -Inter-o-fenilén-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9 alfaepoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-16-fenoxi-PGF, és metilésztere Az 1. példa B és C pontja szerinti eljárást követve 5,4 g 3 alfa,5 alfa-dihidroxi-2gamma-(3 alfa-hidroxi-4-fenoxitransz-1 -butenil-(-l alfa-ciklopentán-acetaldehid-gammalaktol-bisz(tetrahidro-piranil-éter)-t átalakítottunk 3,97g 2,5 -Inter-o-fenilén-16-epoxi-3,4,17,18,19,20-hexanor- PGF2aifa-metilészterré. Az 1. példa D pontja szerinti eljárást követve az előbbi vegyület 1,29 g 2,5-Inter-ofenilén-16-fenoxi-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9 alfa-epoxi-9-dezoxi-6-jód-PGFrmetilészterré alakítottuk át. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy gyenge molekulaiont mutatott 772-nél, továbbá egy demetilezett nagyfelbontású csúcsot 707,1747 és további csúcsokat 682, 615, 594, 561, 525, 487 és 397 értékeknél. Jellemző infravörös abszorpciós sávok: 3360, 1735, 1600, 1585, 1495, 1245, 1080, 1040, 1020, 970,755 és 690 cm 1. Az előző reakciótermék 0,25 g-ját az 1. példa F pontja szerinti eljárást követve dehidrojódoztuk, így 90 mg 2,5- inter-o-fenilén-16-fenoxi-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9alfaepoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGF j-metilésztert kaptunk színtelen olaj formájában. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 694,2832-nél, valamint további csúcsokat 579, 563, 504, 500, 487, 473, 469, 414, 397, 379 és 243 értékeknél. A fenti metilészter 200 mg-nyi mennyiségét hidrolizálva hozzájutottunk a megfelelő sav, a 2,5-inter-o-fenilén-16- fenilén-3,4,17,18,19,20-hexanor-5,9 alfa-epoxi-9 -dezoxi-6,7-didehidro-PGFi 110 mg-nyi mennyiségéhez. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 652,3045-nél, valamint további csúcsokat 637, 562, 545, 455, 437, 365 és 243 értékeknél. 5. példa 2.5 -Inter-o-fenilén-3,4-dinor-l 6,16-difluor-5,9 alfaepoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGF! és metilésztere A 4. példa szerinti eljárást követve 4,8 g 3alfa,5alfadidehidro-2 béta-(3alfa-hidroxi-4,4-difluor-transz-1 -oktenil)-l alfa-ciklopentán-acetaldehid-gamma-laktol-11,15- bisz)tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva egymást követően az alábbi termékeket állítottuk elő; a) 5,4 g súlyú, sárga olaj formájú 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-difluor-PGF 2alfa-l 1,15 -bisz) tetrahidropiranil-éter)-metilészter; a trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy gyenge molekulaiont mutat 722-nél, és egy nagyfelbontású csúcsot 707,1888-nál; b) Az a) pont szerinti reagens 4 g-jából kiindulva 1,64 g 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9alfaepoxi-9-dezoxi-6-jód-PGFrmetilészter; c) A b) pont szerinti reagens 250 mg-jából kiindulva 70 mg 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9alfaepoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGFrmetilészter; A trimetil-szilil-származék egy nagyfelbontású csúcsot mutat 594,2292-nél, valamint további csúcsokat 579,563, 521, 504, 487, 414, 397 és 243 értékeknél; d) A c) pont szerinti reagens 520 mg-jából kiindulva 320 mg 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-difluor-5,9- alfa-epoxi^-dezoxi-ó^-didehidro-PGF!; A trimetil-szililszármazék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 652,3240-nél. 6. példa 2.5- Inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-dimetil-5,9alfaepoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGFrmetílészter Az 1. példában ismertetett eljárást követve 3alfa, 5alfa-dihidroxi-2béta-(3alfa)-hidroxi4,4-dimetil-transz- 1 -oktenil)-1 alfa-ciklopentán-acetaldehid-gamma-laktol- 1 l,15-bisz)tetrahidropiranil-éter)-ből kiindulva egymástkövetően az alábbi termékeket állítottuk elő: a) 2,5-Inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-dimetil- PGF 2aifa-11,15-bisz) tetrahidropiranil-éter)-metilészter; b) Az a) pont szerinti reagens 2,4 g-jából kiindulva 1,08 g 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-dimetil-5,9alfaepoxi-9-dezoxi-6-jód-PGF1-metilészter. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke 30% acetont tartalmazó diklór-metánban 0,33. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy gyenge molekulaiont mutat 714-nél, valamint egy nagyfelbontású csúcsot 699,2371-nél. Infravörös abszorpciós sávok: 3424, 1737, 1607, 1495, 1258, 1189, 1155, 1101, 1069, 1045, 1017, 971 és 758 cm 1. c) A b) pont szerinti reagens 1,0 g-jából kiindulva 0,32 g 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-16,16-dimetil-5,9alfaepoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGFrmetil0sztert; A trimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású csúcsot mutat 571,3287-nél. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke 30 % acetont tartalmazó diklór-metánban 0,34. NMR abszorpciós sávok: 7,3, 5,90, 5,60, 5,20, 4,20, 4,00-3,50, 3,67, 2,90, 2,80-1,10, 0,90 és 0,88delta (deutero-kloroform oldószer). 7. példa 2.5- Inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PGF x -szek-butilészter Az 1. példa G pontja szerinti reakciótermék 0,16 gját és 5 ml metilén-kloridot tartalmazó oldathoz keverés 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
