184196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino- 2-fenilacetamido)- 3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-monihidrátot tartalmazó készítmány előállítására
184 196 eredményeit az 5. ábrán foglaljuk össze és összehasonlítottuk a 3. kísérletben kapott 3. ábrán feltüntetett görbével. 5, Kísérlet (5. ábra) 1. 300 mg (C görbe), 600 mg (B görbe) és 900 mg (A görbe) cefalexint tartalmazó, 6,0 pH-értéknél oldódó bevont granulátumokat adtunk perorálisan közvetlenül étkezés után 6 egészséges személynek. 2. A vérszint mérését és a vérszintnek az idő függvényében történő változását a 3. kísérletben leírt módon végeztük és ábrázoltuk. Eredmények a) A csúcs 6 órával a beadás után jelentkezett. b) A vérszint, amely a csúcsérték felét meghaladja, 6 óra hosszat tartott (B görbe). c) A csúcsérték felének eléréséhez szükséges idő kö rülbelül 3 óra volt (B görbe). d) Ezek az eredmények a másik két adagra is alkalmazhatók (300 mg és 900 mg). D) A kívánt vérszint eléréséhez szükséges idő és csökkentése tsz említett, bélben oldódó, bevont cefalexinkészítmény vérszintjének csúcsa a beadás után csak 5-6 órával van, és a kívánt vérszint eléréséhez szükséges idő túl hosszú (például 3 óra) ahhoz, hogy hatásos legyen. Mivel a fertőzéses megbetegedésben szenvedő betegnek általában sürgősen antibiotikumos kezelésre van szüksége, a kívánt vérszint eléréséhez szükséges hosszú idő adott esetben végzetes is lehet. A bélben oldódó, bevont készítmény felszívódási idejének meggyorsítására és ezzel az említett hátrányok kiküszöbölésére a készítménnyel egyidejűleg egy gyorsan felszívódó adagot is beadunk. Az orvos azonban, aki a gyógyszer alkalmazását előírja, nincs mindig tisztában a két készítmény használatával, különösen a kívánt vérszint eléréséhez és meghatározott ideig való fenntartásához szükséges arány megállapításával. Ennek figyelembevételével a legelőnyösebb és legalkalmasabb a bélben oldódó, bevont készítmény és közönséges készítmény legelőnyösebb arányban történő kombinált adagegység formájában való elkészítése. E) A keverési arány optimumának meghatározása A 3. és 5. kísérletek eredményei, amelyeket a 3. és 5. ábrák szemléltetnek, megadják a kísérlet alatt a vérszint és a megfelelő idő közötti arányos összefüggést és a beadott gyógyszer mennyiségét is. Az előnyös készítmény meghatározásának alapjául a 3. és 5. ábra információját tanulmányoztuk a cefalexinnek a vérben levő mennyisége meghatározásához 1 mg hatásos mennyiség alapján mindkét granulátum esetén, és ezt a 6. ábrán tüntetjük fel. A 6. ábrán az A és B görbék úgy szerepelnek, mint a vérszlnt valós értéke, amely megfelel a közönséges és a bélben oldódó készítménynek, de szerkesztésük matematikai modellezés aíapján történt és lényegében megfelelnek az eredeti görbéknek. A 6. ábra alapján a vérszint változását három különböző közönséges és bélben oldódó cefalexinaránynál, amelyek 500 mg cefalexint tartalmaztak, azaz. A: közönséges/bélben oldódó = 70:30, B közönséges/bélben oldódó — 50:50 és C: közönséges/bélben oldódó = 30:70 aránynál meghatároztuk és a 7À, 7B és 7C ábrákon szemléltetjük. Az állandó gátlás! körülmények időtartamát mindkét alkotórészt tartalmazó készítmények esetén teljes tartományban (0-100% — 100-0%, 10% növekedéssel) hatékonysági arányban a 8. ábra A görbéjével szemléltetjük, amely a 6. ábrából származik és azt igazolja, hogy a hatás elnyúlik, h.3 a készítmény a bélben oldódó alkotórészből legalább 40%-ot tartalmaz, és ez az elnyújtott hatás akkor válik jelentőssé, ha a bélben oldódó alkotórész legalább 50%. Másrészt a hatékony vérszint eléréséhez szükséges időt különböző arányoknál teljes tartományban (0- 100% - 100-0%, 10%-os növekedés) is meghatároztuk és ezt a 8. ábra B görbéje szemlélteti. A 8. ábra B görbéje azt mutatja, hogy legalább 15% gyorsan felszívódó, közönséges alkotórészt tartalmazó készítmény hatásának jelentkezése lényegesen különbözik a 100%-os bélben oldódó készítményétől, és előnyösen növelhető legalább 20% közönséges készítménytartalom esetén. Ez az alkotórész 60%-ig növelhető nagyon gyors hatás eléréséhez. A fent emlílett szempont és a hatás tényleges megnyújtására irányuló igények valós kielégítésére azt találtuk, hogy a kombinált készítményben a szokásos, gyors leadást! komponens aránya 15—60%, előnyösen 20—50% és különösen előnyösen 25-40%, és a bélben oldódó komponens aránya 40-85%, előnyösen 50- 80% és különösen előnyösen 60—70% hatékonysági arányban. F) A vérszint meghatározása in vivo A 7C ábrán feltüntetett görbéből látszik, hogy a szokásos és bélben felszívódó készítmény 30:70 arányai öszszetétele esetén a minimális gátlási koncentráció 6 órán túl fennmarad, és ez az összes követelményeket megfelelően kielégíti, de ennek igazolására embereken klinikai vizsgálatokat is végeztünk és az eredményeket a 9. ábrán szemléltetjük. Ha étkezés után egészséges személyeknek perorálisan az említett közönséges és bélben felszívódó készítményarányt tartalmazó 500 mg-os és 1000 mg-os granulátumokat adtunk egységnyi adag alakiában, akkor a kívánt vérszint (3,13 pg/ml, B görbe vagy 6,25 pg/mi, A görbe; 8 személy átlaga) 6 óra hosszat folyamatosan fennmaradt a beadástól számított 1,5 órától a 7,5 óráig. Ezekkel az eredményekkel szemben olyan szokásos készítményt 6 óránként beadva, amely 250 mg vagy 500 mg cefalexint tartalmazott, ugyanez a vérszint csak megszakításokkal a 2.-4. órában és a 8.—10. órában volt fenntartható az első beadástól számítva, amint azt a C és D görbék mutatják. Még az első beadást követő 6 óra múlva történő további beadás sem volt alkalmas a vérszint folyamatos fenntartására. A 9. ábrából az 1. és 2. ábra figyelembevételével nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti cefalexinkészítmény sokkal hatékonyabb, mint a szokásos cefalexinkészítmény ugyanolyan nagyságú adag esetén. G) Hatékonyság meghatározása a vizeletben levő életképes sejtek alapján Az előnyös keverési arányú kombinált készítménnyel n 10 15 20 25 50 55 40 45 50 55 S0 65 6
