184196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino- 2-fenilacetamido)- 3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-monihidrátot tartalmazó készítmány előállítására
1 If 4 196 2 A találmány tárgya eljárás 7-(D-2-arnino-2-fenilaceíamido)-3-meiil'3-ceferR-4-karbonsav-monohidrátot tartalmazó, elnyújtott hatású új gyógyszerkészítmény előállítására. A 7-(D-2-arnino-2-fenílacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbcnsav-monohidrátot (cefalexin) széles körben használják, mivel egyike a néhány forgalomban levő, perorálisan beadható cefalosporin-származéknak. Számos fertőzés ellen hatásos és felszívódási aránya 90% fölött van [H. Otten, Antibiotika-Fibel, 4. kiadás (1975) 296. oldal]. Azonban a beadás után 1—2 órával a cefalexin vérszintje gyorsan csökken, ezért a kielégítő gyógyászati hatás érdekében a betegnek általában naponta több mint 4 alkalommal, kell bevennie. A 2 325 410 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat olyan mikrokapszulákat ismertet, amelyek nátrium-karboximetilcelluiózzal bevont cefaíexint tartalmaznak, A 2 164 019 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat szintén mikrokapszulákat ismertet, és ezek dimetilamíno-metakrílát és nieiii-metakrilát kopolimerizátumával bevont ampicillin-trihidrá tot tartalmaznak. A 2 059 987 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésből ismert a gyomornedwel szemben érzékeny gyógyszerhatóanyagok, elsősorban enzimek polivinil- vagy cellulóz-acetoftaláttal való bevonása. Az 1 422 176 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretesek nehéz magnéziumkarbonátot és egy penicillint vagy cefalosporint tartalmazó tabletták, amelyek előállítása az alkotórészek keverékének közvetlen préselésével történik. A kloxacillin-nátriumot tartalmazó mikrokapszulákkal kapcsolatban segédanyagként többek között megemlítik a polívinilpixrolidont. A mikrokapszulákat lényegében azonos mennyiségű nehéz magnéziumkarbonáttal keverik össze, jelentéktelen mennyiségű segédanyag jelenlétében, és tablettákká préselik. A 644 759 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban gyógyszerhatóanyagok bevonására filmképző, vízben nem oldódó, savas csoportokat tartalmazó poliinerizátumokat ajánlanak, amelyek a gyomorsavval és emésztőnedvekkel szemben védelmet biztosítanak. Példaképpen említik a vinilbutiléter és maleinsavanhidrid kopolimerizátumokat, akrilnitril és metakrilát kopolimerizátumokat, butilakrilát és sztirol kopolimerizátumokat és a maleínsavanhidrid és sztirol kopolimerizátumokat. Az 1 272 139 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban gyógyszerhatóanyagok bevonására filmképző, fiziológiailag elviselhető akrilsav és metakrilsav poÜmerizátumok vizes diszperzióit ajánlják. Példaképpen említik a metakrilsav és metakrilsavész.ter kopolimerizátúrnák Ezek a bevonatok többek között cukorbevonatok nedvességérzékenységét csökkentik. Az 1 767 320 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás eljárást ismertet gyógyszereknek gyomorsavval szembeni megvédésére; az eljárás lényege, hogy a porított hatóanyaghoz enterikus bevonatot, előnyösen cellulóz-acetátftalátot kevernek, majd granulálják, tablettákká préselik, a tablettákat ismét bevonják és adott esetben drazsírozzák. A 2 135 073 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat gyógyszerbevonatot ismertet, amely vinilmonomereknek karboxilcsoportot és/vagy mono- vagy dialkiiamino-alkilészter-csoportot tartalmazó vegyÖletekkel va!ó radikális polimerlzációjával készül Az így kapott polimerek egyrészt 1,5 és 8 pH között vízben nem oldódnak és ennek a tartománynak egy részében vízben duzzadnak vagy oldódnak. Ha a polimerek karboxilcsoportot tartalmaznak, akkor az oldhatatlansági tartomány 7 pH alatt van. Az Austria Codex 1975/1976, österr. Apothekerverlag, Wien, 1975, 130. és 365. oldalak kézikönyvben perorális cefalexin-készítményeket ismertetnek, amelyeket 6 óránként keli beszedni. A 2 287 216 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésből gyógyszerek, elsősorban aszpirin beadására olyan kapszulák ismeretesek, amelyek a hatóanyagot két alakban, 4Ö-20G jum szemcseméretű míkroporított por és mikrokapszula alakjában tartalmazzák. A mikrokapszulák a hatóanyag elnyújtott hatását biztosítják; bevonatuk etilcellulózból és agar-agarból áll. A 751 815 számú belga szabadalmi leírásból ismert egy elnyújtott hatású indometacin-készítmény; ebben a hatóanyag etilceiiulóz-polietilénből vagy zselaíin-arabmézga mikrokapszuiákban van. Oldószerként ciklohexánt alkalmaznak. A 3 078 216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás elnyújtott hatású gyógyszerkészítményeket ismertet, ezekben a hatóanyag különböző nagyságú szemcsék alakjában hidrofób anyagokba, például zsírokba vagy viaszokba van ágyazva. A 3 906 086 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás elnyújtott hatású aszpirinkészítményeket ismertet, és a hatóanyag cellulóz-acetátftaláttal van bevonva. A 908 282 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás celtulózészterekkel bevont részecskéket tartalmazó, elnyújtott hatású gyógyszereket ír le. A 2 030 501 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból elnyújtott hatású gyógyszerkészítmények ismeretesek; ezekben a hatóanyagot kovasavgélbe ágyazzák és rétegesen bevonják. A bevonatok közül különböző cellulózvegyületek és polivinilacetát mellett Eudragit retard S-t említenek. Ez metil- és etil(met)akrilát és trimetil-metakriletil-amnióniumklorid kopolimerizátuma és bizonyos permeabilitása van. A 3 143 472 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a gyomornedvekben oldhatatlan gyógyszerkészítményt ismertet; a hatóanyagot maieinsavanhidrid kopoiimerizátummal vonják be, ez 3,5 pH-érték fölött vízben oldódik. A 3 488 43 8 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírásból eíilcellulózzal bevont aszpirin ismeretes. A 2 259 646 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból peroráüs beadásra alkalmas, nagy hatóanyagtartalmú antibiotikum ismeretes, amely egy cefaíosporin-származékot és 5—15% segédanyagot tartalmaz. Az ismert cefalexinkészítményeknek az a hátrányuk, hogy a cefalexin vérszintje csak rövid ideig marad olyan értéken, amely a kielégítő baktériumellenes hatáshoz szükséges. A találmány célkitűzése olyan cefalexinkészítmény előállítása, amely embereknek perorálisan beadható és a hatóanyag leadása részben elhúzódó, valamint hatékony5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
