184188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-szubsztituált- 5-hidroxi- 1H-imidazol-4-karboxamid-származékok előállítására
184 188 sérleteink szerint ezek avegy üleíek egerek daganatos megbetegedései, például Sarcoma 180 kezelésénél, hatásos rákellenes aktivitást és olyan egereknél, melyeknél a szervezet immun-válaszát előzőleg lecsökkentettek, hatásos immun-stimuláló aktivitást mutattak. Az 1. és 2. táblázat ezeknél a kísérleteknél nyert adatokat tartalmazza. A jelen találmány szerinti vegyületek rákellenes aktivitását az „Oyo-Yakuri” 14. kötetének 521. oldalán leírt (Japán) eljárások szerint értékeltük, és az eredményeket az 1. táblázatban adtuk meg. 1. táblázat 1 Rákellenes hatás egereken kísérletileg létrehozott daganatok kezelésénél Vegyületek Adagolás mg/kg/nap Adagolás módja Gátlás mértéke, % Sarcoma 180 (szilárd) AR 200 X 5 ip 34.4 B : benzil-171 X 5 'P 31.0 C : fenil-100 x 5 'P 50,2 D : 4-nitxofenil-195 X 5 'P 33,0 E- C]7 H3 5 — 288 X 5 ip 34,9 F : 4-metilfenil 171 X 5 it> 31,5 G : 3-nitrofenil-196 X 5 ip 33,4 H : 4-piridil-100 X 5 ip 50,3 I : 3-piridil-100 X 5 'P 48,7 J : 4-(fénoxi karbonil)fenil-50 X 7 ip 32,1 K : 4-piridir,-N- oxid-100 X 5 ÎD 46,2 L : 4-fiuorfenil-50 X 7 ip 30,1 A 2. táblázat a jelen találmány szerinti vegyületek immunostimuláió aktivitására vonatkozó vizsgálati eredményeket tartalmazza. A kísérleti egereket a következő módon kezeltük: a —2. és -1. napon, naponta egyszer 25 mg/kg kortikoszteront orálisan, két nap múlva birka vörösvérsejt preparátumot (SRBC) injekció formájában, majd a 0. és 1. napon, naponta egyszer a szóban forgó vegyületeket szubkuíán injekció formájában adagoltuk. A 4. napon a Cunningham-eíjárással [Cunningham A. J. et a!., Immunology, 14, 599 (1968)] meghatároztuk a PFC-számot (plaque forming fell number). 2. táblázat ImmunostinmJáló hatás egerekre Vegyület (1) Adagolás mg/kg/nap s.c. Hatás PFC/iép X KT* Fokozódás (%) A R: 4-(l-adamantoiloxi)'fenii-50 51,00 ±6,63 80,1 B R: 4-klôrfenil-50 37,88 ± 3,64 33,8 kontroll 28,31 ± 4,16 C R: 4-metoxi-benzil-25 69,38 ± 9,97 151,1 kontroll 27,63 ±2,70 D R: 4-metoxifenil-50 37,63 ± 5,81 68,8 E R: 4-(N-adamantilkarbamoil)-fenil-50 50,63 ±11,28 117,1 F R: 4-fluorfenil-50 65,50*13,50 193,8 kontroll 22,29 ± 1,91 Semmiféle toxikus (mérgező) hatást nem tapasztaltunk, ha ezeket a vegyületeket a kísérteti egérnek 1000 mgíkg feletti mennyiségben orálisan adagoltuk. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók rosszindulatú daganat, collagen betegség, reumatikus ízületi gyulladás, tüdőasztma, vírusos infekciók, bakteriális eredetű infekciók és elmérgesedés kezelésére. A találmány szerinti I. általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyeknél R jelentése 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuáit benzilcsoport, vagy halogénatcmmaí, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, N-adamantilkarbamoil-csoporttal vagy adamantoiloxicsoporttai szubsztítuáit fenilcsoport, inive! ezek a vegyületek kiváló immunostimuláló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk oiálisan vagy parenterálisan, napi 2-200 mg/kg-os dózisban (adagolásban), immunstimuláns és rákellenes szerként. A vegyületeket valamely farmakológia! hordozóval vagy hígítóval szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszerré formulázva (például púder, granulátum, tabletta, kapszula, szuszpenzió, emulzió, oldat), a gyógyászatban szokásos eljárással (orálisan vagy parenterálisan) alkalmazzuk. Az alábbi példák a találmány részletesebb magyarázatául szolgálnak, de nem korlátozzák annak oltalmi kórét. 1. példa 5,99 g etil-iminofenilacetái-hidrokloridnak 80 mi vízmentes metilalkohollal alkotott lehűtött oldatához 3,51 g aaminomalonamidot adunk. A keveréket 0—5 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A keveréknek 0-5 °C hőmérsékletre való lehűlése után a kivált terméket szüljük, etilalkohollal és izopropiléterrel mossuk, és ily módon 4,52 g 2-benzii-5-hidroxi-lH-ímidazol- 4 karboxamidot nyerünk. Olvadáspont: 256-260 °C (bomlással). Elemanalízis; a C, ] Eh 1 N302 képlet alapján: számított: C 60,82%, H 5,10%, N 19,35%; mért: C 60,5% H5,2%, N 19,4%. 2. példa 8,26 g etii-imino-p-metoxifenilacetát-hidrokloridnak 80 ml vízmentes metilalkohollal alkotott oldatához hozzáadunk 3,51 g a aminomalonamidot, ezt a keveréket 0—5 °C hőmérsékleten 0,5 órán át keveijük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A keveréknek 0-5 °C hőmérsékletre való lehűtése után a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, etilalkohollal és izopropiléterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és ily módon 4,95 g 2-(4-metoxi-benzil)-5-hidroxi-lH-imidazol-4-karboxaniidot nyerünk. Vizes metilalkoholból való átkristalyosítás után színtelen, finom hasáb alakú kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 270,5-271,5 °C(bomlással). Elemanalízis: f C|3H] 3N3O3 képlet alapján: számított: C 58.29%, H 5,30%, N 17,00%; mért: C 58,13%, H 5,08 N 16,80 %. 3. példa 18,52 g etil-imínobenzoát-hidrokloridnak 250 ml vízmentes metilalkohollal alkotott lehűtött oldatához hoz2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 3
