184185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (DL)-16-fenoxi-9-oxo-prosztatriénsav-származékok előállítására
1 184 185 2 A találmány új prosztaglandir, analógok előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás a (dl)-9-oxo-1 la,15a-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13- -transz-triénsav-d8,16-fenoxi-származékainak, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus, rövidszénláncú alkilésztereinek és sóinak előállítására. Kémiai szerkezetüket tekintve a prosztaglandinok 20 szénatomos hidroxi-zsírsavak, amelyek szerkezete a (B) általános képlettel írható le. _ Azok a prosztaglandinok, amelyek all -helyzetben hidroxilcsoportot és a 9-helyzetben oxocsoportot tartalmaznak, a PGE sorozatba tartoznak, azok a prosztaglandin-származékok, amelyek a hidroxilcsoport mellett, az oxocsoport helyén egy további hidroxilcsoportot tartalmaznak, a PGF sorozatba sorolhatók. Ezen felül attól függően, hogy a hidroxilcsoport milyen konfigurációjú, a vegyidet elnevezésében egy' a- vagy ^-jelölést használhatunk. A természetben előforduló prosztaglandínok a-hidroxi-vegyületek. A prosztaglandin-származékok molekulájában a telíteílenség különböző mértékű lehet. A telítetlenség helye különösen az 5-, 13- és 17-helyzetű szénatom. A vegyület elnevezésében az olefinkötés térállását szintén jelöljük. így például a PGF, és a PGE, sorozatban olyan prosztánsav-származékok szerepelnek, amelyek a 13- helyzetben egy transz-olefin kötést tartalmaznak, míg a PGF2 és PGE J sorozatok olyan prosztadién-savakat ölelnek fel, amelyek az 5-helyzetben egy cisz-olefinkötést és a 13-helyzeiben egy transz-olefin-kötésí tartalmaznak. A prosztaglandin-származékokkal és az alapvető prosztaglandin-vegyületek definíciójával kapcsolatban jó áttekintést adnak például a következő publikációk: S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone Research 22, 153-175 oldalak (1966) és Science 157, 382 oldal (1967). Miután a természetes prosztaglandinok egy sor rendkívül érdekes biológiai és farmakulógiai hatást mutatnak, a prosztánsav-származékok előállítása nagy jelentőségre tett szert. A próbálkozások túlnyomó többsége a két oídaliánc módosítására, illetve a ciklopentán molekularész szubsztituenseinek változtatására koncentrálódott (lásd például U. Axen & ah: Synthesis Vol. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N. Y. 1973 és P. H. Bently, Chem. Soc. Reviews 2, 29 (1973). A karbonsav-láncban dietilén típusú (allin-típusú) telít e ti en sé ge t tartalmazó prosztagiandin analógok szintézise többek között a 3 879 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre. Néhány olyan prosztaglandin-származék szintézisét, amelyekben a természetben előforduló vegyületekben a 15-helyzetben kapcsolódó alkil-láncot egy ariloxi-melilén-csoport helyettesíti, ismertetnek például a 3 864 387 és 3 954 881 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások (9-oxo-I6-fenoxi-5,13-prosz.tadién-származékok), a 3 985 791 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (9a-hidroxi-16-fenoxi-4,5,13-prosztatrién-származékok) és a 806 995 számú belga szabadalmi leírás. A jelen találmány olyan új 16-fenoxi- és 16-helyettesített-fenoxi-9-oxo-prosztagIandin-szárraazékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amelyek az (A) általános képlettel írhatók le. A képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sói szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. A rajzon szaggatottan jelölt vonalak azt jelentik, hogy a szubsztituensek a-konfigurációban, azaz a ciklopentán-gyűrű síkja alatt kapcsolódnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekben a 13-helyzetű kettőskötés konfigurációja megegyezik a PGE és PGF sorozatokba tartozó természetes prosztaglandinok konfigurációjával, azaz transz-konfiguráció. Ezek az új vegyületek aszimmetria centrumokkal rendelkeznek és így racem „dl” elegyei és egyes 8R-antimerjeí formájában egyaránt előállíthatok. Kívánt esetben a racem elegyek egy alkalmas reakciólépésben rezolválhatók a technika állása szerint ismert szokásos módszerekkel, és így előállíthatok az egyes antimerek. Az eddigiekben és az egész bejelentésben 1—4 szénatomos alkilcsoportok alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok at értünk. Ilyenek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és n-buíil-csoport. A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés gyógyászati! ag elfogadható, nem toxikus bázisokkal, közelebbről szervetlen vagy szerves bázisokkal létrehozott sókat jelöl. Szervetlen bázisokkal létrehozott sók például a nátrium-, kálium-, lítium-, ammonium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)- és mangán(IIÍ)-sók. Különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsok. A gyógyászatilag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból levezethető sók közé tartoznak a primer, szekunder és tercier aminok, a helyettesített aminok, beleértve a természetben előforduló helyettesített aminok at, a cikhisos aminok, és a bázisos ioncserélő gyanták, így például az izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trieíilamin, tripropüamin, etanolamin, 2-dimetilamino-etanol, 2-dietilamíno-etanol, trometamin, lizin, arginin, hisztídín, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükózamin, N-metil-glükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etii-piperidin, poliamingyanták. Különösen előnyös szerves nemtoxikus bázis az izopropilamin, dietiiamin, etanolamin, piperidin, trometamin, kolin és a koffein. Az új 9-oxo-vegyületek a csatolt reakcióvázlaton ábrázolt módon állíthatók elő, ahol Rí 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az (1) általános képleíű kiindulási vegyületek a 3 985 791 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással állíthatók elő. Az (1) általános képletű vegyöleteket, különösen azokat, amelyekben Rí metilcsoportot jelent, t-butil- Jiinetil-szilil-halogenidekkel, előnyösen t-butil-dimetilsziiil-kloriddal reagáltatjuk imidazol, N-metil-imidazol - agy más hasonló vegyületek, előnyösen imidazol jelenlétében, szerves oldószerek eiegyében, -40 °C és -10 °C közötti, előnyösen -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, 5—24, előnyösen 15—20 órán keresztül. A reagáltatás végén a (2) általános képletű 9-hidroxi-l la,15a- Hsz-t-buti!-dimeti!szilíloxi-vegyületeket kapjuk. A keletkező mono- és/vagy triszililoxi-vegyöletek hidrolízissel a későbbiekben részletezendő eljárás szerint visszaalakíthatok (1) általános képletű vegyületekké, amelyek visszavezetve kiindulási anyagként hasznosíthatók. 5 n, 1b 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
