184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 atomnak. Annak érdekében, hogy olyan I általános képletű vegyületeket kapjunk, ahol az R20 csoport szín-helyzetben van jelen, amit a jelen leírás egészében az anti-helyettől -C- a következő írásmóddal különböztetünk N r2o meg: —C— célszerű figyelmet fordítani arra, hogy már a N OR2 III általános képletű kiindulási anyag is szín-vegyületként legyen jelen. Ha ezek után betartjuk a szín-vegyületekkel kapcsolatban általában követendő enyhe reakciókörülményeket, rendszerint szín-végtermékhez jutunk. Ennek ellenére esetenként előfordulhat, hogy a végterméket kis mennyiségű anti-vegyület is szennyezi, amely azonban, kívánt esetben, a laboratóriumi gyakorlatban ismert módszerekkel, így például átkristályosítással elkülöníthető. A találmány szerinti eljárás során felhasznált II általános képletű laktám-származékok a 73 099 12 számú holland szabadalmi leírásban kerülnek ismertetésre. Kiindulási anyagként a XI általános képletű laktám vegyületek jönnek számításba, ahol A, R3 és R4 a korábban megadott jelentésű. A XI általános képletű laktám vegyületek az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, például a következő publikációkban ismertetett módon: E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 illetve 23 59 402 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat. A XI általános képletű laktám vegyületek előnyösen szabad savak vagy észtereik, sőt sóik formájában is oxidálhatok. Előnyösnek bizonyult a 7-aminocsoport megvédése könnyen lehasítható, például a peptidkémiából jól ismert amino-védőcsoportokkal megvédeni. Savas hatásra lehasítható védőcsoportok például a következők: terc-butil-, benzhidril-, terc-butil-oxikarbonil-, tritil-, benziloxikarbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-,trialkilszililcsoport, így például trimetilszililcsoport. Ugyancsak lehetőség van az aminocsoport megvédésére savasan lehasítható Schiff-bázis formájában, reaktív karbonilvegyületekkel, így például benzaldehiddel, szalicilaldehiddel, p-nitro-benzaldehiddel, furfurollal, 5-nitro-furfurollal, acetilacetonnal, acetecetészterrel való reagáltatás útján. A Schiff-bázis lehasítása hidrazinnal illetve hidrazin-származékokkal történő reagáltatással is történhet,- így például előnyösen Girard reagenssel, fenilhidrazinnal vagy 2,4-dinitro-fenilhidrazinnal. A cefem-gyűrű kénatomjának oxidációjára például azok az irodalomból ismert eljárások felelnek meg, amelyek szulfidok oxidációjával SO- és S02-kötések keletkezéséhez vezetnek. Ilyen módszereket ír le F. Körte a Methoden Chimicum, 7. kötet (1976) Hauptgruppenelemente und deren Verbindungen, 693-698. old. könyvben; E.F. Flynn a Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, könyvben, illetve a fentemlített holland szabadalmi leírás erre a célra alkalmas 17 oxidálószereket ismertetnek, amelyek előnyösen oxigén fényérzékenyítés közben, peroxidok, hidrogénperoxidok, persavak, szingulett-oxigén, hidrogénszuperoxid és ezek elegyei szervetlen vagy szerves, oxidációnak ellenálló savakkal, így például foszforsawal, hangyasavval, ecetsawal vagy trifluorecetsawal. A persavak in situ, a savak és hidrogénszuperoxid elegyítésével is előállíthatok. A 3-klór-perbenzoesavat előnyösen közvetlenül reagáltatjuk. Az oxidációs reakció végrehajtásához valamennyi, a reakciókörülmények között stabil oldószer felhasználható. Ilyenek például: dioxán, tetrahidrofurán, kloroform, metilénklorid, ecetsav, hangyasav, trifluorecetsav, glikol-dimetilészter, benzol, klórbenzol, tetrametilkarbamid, dimetilformamid, dimetilacetamid. A reakciókörülmények és az oxidálószer mennyisége függnek a kívánt végterméktől és a cefem-gyűrűn levő szubsztituensektől. Az R-és S-szulfoxidok előállításához elegendő 2 egyenértéksúlynyi oxidálószer (egy aktív oxigénatomnak megfelelően), de csekély felesleget is alkalmazhatunk. A szulfonná történő oxidációhoz legalább 4 egyenérféksúlynyi oxidálószer szükséges, de a reakció meggyorsítása érdekében lehetőség van felesleg alkalmazására is. A reakcióhőmérséklet körülbelül -20 és +80°C között változhat, azonban, különösen szulfoxidok előállítása esetén, lehetőség szerint alacsony hőmérsékleten, előnyösen -20 és +20°C között hajtjuk végre a reagáltatást. A II általános képletű, R-konfigurációjú laktám vegyületek előállítására különösen alkalmasak azok a XI általános képletű származékok, amelyek a 7-aminocsoporton Schiff-bázis formájában vannak védve. Az acilaminovédőcsoportok a 7-aminocsoporton túlnyomó részben S-konílgurációjú, 1-szulfoxidókat eredményeznek. Az R és S-szulfoxidok elválasztása és jellemzése különböző oldhatóságukon és különböző futtatási sebességükön alapul, ahol az utóbbi kromatográfiás elválasztást illetve kimutatást tesz lehetővé. Az R- és S-vegyületek megkülönböztetésére további lehetőséget kínál az NMR-spektroszkópia (lásd E.H. Flynn fent megadott publikációját). Az aminovédőcsoportok eltávolítása a védőcsoportokkal kapcsolatban az irodalomból ismert körülmények között történhet. Ha R3 savérzékeny csoport, így például terc-butiicsoport, és ezt a csoportot a következő reakciók számára meg kell őrizni, különösen olyan aminovédőcsoportok alkalmasak, amelyek hidrazinszármazékokkal, tiokarbamidokkal vagy bázisokkal lehasíthatók. A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű laktám-származékok acilezésére alkalmas III általános képletű karbonsavak különféle eljárásokkal előállíthatok. Ha a III általános képletben R( egy könnyen.eltávolítható csoportot jelent, bevitele az aminocsoportba a peptidkémiából ismert eljárással történhet (lásd például Schröder és Lübke, The Petides című, később is hivatkozásra kerülő könyvének (1965) 1. fejezete 3. oldalát). Ha a könnyen eltávolítható csoport például trifenilmetilcsoport, bevitele trifenilklórmetánnal lehetséges, 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
