184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 let acilezését 111 általános képletű karbonsavakkal, felcseréljük. így a XI általános képletű laktám-vegyületeket, ahol A. R3 és R4 a fenti jelentésű. R3 azonban hidrogénatomtól eltérő jelentésű, reagáltathatjuk olyan III általános képletű karbonsavakkal, ahol R( és R, a fenti jelentésű, amikor IV általános képletű cefem-vegyületeket kapunk. Az acilezést a korábban a II és III általános képletű vegyüietek reagáltatásával kapcsolatban leírt körülmények között végezzük. Az ezt követő oxidáció szulfoxid- illetve szulfon-vegyületekké szintén a korábban a XI általános képletű vegyüietek II általános képletű vegyületekké történő oxidációjával kapcsolatban megadott reakciókörülmények között hajtható végre. Ezáltal feleslegessé válik a 7-aminocsoport védelme, mivel a III általános képletű savakkal elsőként végrehajtott acilezés nem befolyásolja a 7-aminocsoportot. A IV általános képletű vegyüietek oxidációja túlnyomó részben S-konfigurációjú szulfoxidokat szolgáltat, melyek adott esetben tartalmazhatnak még R-konfigurációjú szulfoxidokat is, amelyeket a korábban leírt módon különítünk el a főterméktöl. Azok a IV általános képletű vegyüietek, ahol A —CH2 Y csoportot jelent, ahol Y jelentése egy S- vagy N-nukleofil-vegyület maradéka, ahol a nukleofil vegyüietek korábban definiáltak, önmagában ismert módon, például olyan IV általános képletű vegyüietek, ahol R3 hidrogénatomot vagy egy kationt jelent és az A csoport például egy -CH2-OCOCH3 vagy -CH2-halogéncsoportot jelent, egy S- vagy N-nukleofil-csoportot tartalmazó vegyülettel. különösen egy HSRs általános képletű S-nukleofil-vegvülettel, vagy nitrogén-tartalmú hidrogénsavakkal, és adott esetben helyettesített piridin-, kinolin vagy izokinolin-vegyületekkel végzett reagáltatásával állíthatók elő. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy mól IV általános képletű vegyületet, ahol R3, R2 és R4 a fenti jelentésű és R3 hidrogénatomot vagy egy kationt jelent, míg A például acetoximetil-csoportot képvisel, legalább egy mól Y nukleofil csoportot tartalmazó vegyülettel, különösen valamely a fent felsorolt csoportba tartozó vegyülettel reagáltatunk, a reakciót nem akadályozó oldószerben. A nukleofil, így különösen a tiol- vagy piridin-, kinolin- vagy izokinolin-komponens feleslege előnyösen befolyásolhatja a kitermelést. Ha a reakció során kis mennyiségben a megfelelő anti-vegyületek is keletkeznek, ezek szokásos módon, például átkristályosítással eltávolíthatók. A reakciót nem gátló oldószerek például a következők: víz, aceton. kloroform, nitrobenzol, metilénklorid, etilénklorid. dimetilformamid, metanol, etanol, éter, tetrahidrofurán. dimetilszulfoxid vagy valamely egyéb oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Kedvezően az erősen poláros oldószerek, előnyösen a víz. Az oldószerek közül előnyösek a hidrofil oldószerek, különösen az aceton, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, vagy ezek vízzel alkotott elegyei. A reakciót 5-8 pH-értéken, előnyösen semleges pH-n hajtjuk végre. 21 12 Ha a IV általános képletű vegyületet. ahol R jelentése hidrogénatom és A például acetoximetil-csoportot jelent, vagy egy korábban definiált nukleofil vegyületet, különösen egy HS-Rs általános képletű nukleofil vegyületet szabad formában használjuk, a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például szervetlen bázisokat, így valamely alkálifémhidroxidot. -karbonátot vagy hidrogénkarbonátot. így nátrium-vagy káliumhidrogénkarbonátot: vagy szerves bázisokat, például valamely trialkilamint vagy egy tercier ammonium bázist használhatunk. A IV általános képletű vegyüietek és a HS-R$ általános képletű nukleofil vegyüietek közvetlenül, sóik, előnyösen nátrium- vagy káliumsóik formájában is reakcióba vihetők. A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat: általában a reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy visszafolyási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, melegítés mellett végezzük, előnyösen azonban a reakcióhőmérséklet nem haladja meg a 80°C-ot. Azok a IV általános képletű vegyüietek, ahol R3 hidrogénatomot vagy valamely kationt jelent, átalakíthatok a megfelelő észterekké (ahol R3 észtercsoportot jelent) olymódon, hogy valamely IV általános képletű savat vagy annak valamely sóját egy R3-B általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 a fenti jelentésű és B egy lehasadó csoportot, így például halogénatomot. ezen belül klór-, bróm- vagy jódatomot, metilszulfoniloxi- vagy toziloxicsoportot képvisel, önmagában ismert módon, 5—8 pH-értéken, de előnyösen semleges pH-értéken. Az 1 általános képletű vegyüietek önmagában ismert eljárásokkal izolálhatok a reakcióelegyből. A módszerek a kapott vegyüietek oldhatóságától függnek és általában amorf vagy kristályos végterméket biztosítanak. így például a reakciótermékek az oldat adott esetben történő betöményítése vagy bepárlása után vízben vagy szerves oldószerekben felvehetők és megfelelő tisztítási műveletek, így például szűrés, eldörzsölés vagy centrifugálás után ásványi savak, célszerűen sztöchimetrikus mennyiségben történő hozzáadásával szabad karbonsavak (R3 = hidrogénatom) formájában leválaszthatók a reakcióelegyből. Ásványi savként különösen alkalmasak a híg savak. így a híg sósav vagy kénsav. Erős, kis molekulájú szerves savak, így például hangyasav, trifluorecetsav vagy arilszulfonsavak, például toluol vagy naftalínszuifonsavak is felhasználhatók. Esetenként az oldat liofilizálásnak is alávethető. Ha a III általános képletű karbonsavak szimmetrikus anhidridjeit használjuk kiindulási anyagként, az acilezésnél felszabaduló karbonsav komponenst szokásos kísérleti eljárásokkal, amelyek például a komponens oldhatóságától. kristályosodási hajlamától vagy extrahálhatóságától függnek, elkülöníthetjük. Kívánt esetben az aminotiazol-csoport amincsoportjának átmeneti védelmére szolgáló védőcsoportok az irodalomból ismert eljárásokkal, amelyek például a peptidkémiában kerültek leírásra, eltávolíthatók. Ha például Rj trifenilmetilcsoportot jelent, a lehasadás savas közegben történhet meg. Előnyösek erre a célra hangya22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
