184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 oT= 4,15 ppm (244 Hz) (t, 2H, -0-CH2-CH2) cT= 9,4 ppm (d, 1 H, NHCO) 4. példa 7-£cx, -szin-metoximino-oC-(2-amino-5-klôr-tiazol4-il)acetamidqj-cef-3-em-4-karbonsav 1. lépés: 50 g 06 -szin-metoximino-oZ-(2-amino-tiazol4-il)-ecetsavat 300 ml kloroform és 150 ml jégecet elegyében szuszpendáunk és 0-10 °C'-on keverés közben 17,5 g klór 200 ml jégecettel készített oldatát adjuk hozzá. Fél óra hosszat 0 °C-on kevertetjük, majd a csapadékot leszűrjük. Még egyszer szusz pen dáljuk kloroformban és ismét leszívatjuk. A szűrési maradékot 190 ml tetrahidrofuránban 15 percig refluxáltatjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon 30,3 g oó-szin-metoximino- 0C -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsav x x 1 HCl x IHjOx 1 tetrahidrofuránt kapunk. Op.: 150-153 °C. 2. lépés: 29 g, az 1. lépésben kapott savat 100 ml metanolban oldjuk és 4,85 g nátrium-metiláttal elegyítjük. 15 perces keverés után szobahőmérsékleten az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot háromszor 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal a forrás hőmérsékletén extraháljuk. A leszűrt tetrahidrofurános anyalugokat hepároljuk és a maradékot kis mennyiségű metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3 3,5 g cz-szin-metoxímino-'*-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-ecetsav x 1 metanolt kapunk. Op.: 129-130 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6): <S = 3,1 ppm (s, 3H.CH3OH) Ó-- 3,9 ppm (234 Hz) (s, 3H, N—OCH3 ) 3. lépés: 8. g, a 2. lépésben kapott karbonsavat 100 ml dimetil-acetamidban feloldunk, 100 ml széntetra-kloridot adunk hozzá és rotációs bepárlóval a széntetra-kloridot eltávoh'tjuk és a 2. lépésben kapott metanolt is eltávolítjuk. Az elegyet ezután lehűtjük -20 °C-ra és 3,4 g klóracetil-kloridot 10 ml dimetilacetamidban oldva adunk hozzá. A hőmérsékletet negyed óráig -20 °C-on és fél óráig 0 °C-on, majd negyed óráig 40 °C-on tartjuk. Jégre öntjük, ecetsav-etilészterrel háromszor extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlása után 8,2 g cx-szin-metoximino-oc -(2-klóracetilamino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk gyengén sárga olaj formájában, Rf = 0,54 (ecetsav-etilészter : izopropanol : víz = 6 : 4 : 3). NMR(DMSO-d6): cf= 3,9 ppm (232 Hz) (s,3H,NOCH3) cT= 4,4 ppm (s,2H, COCH2Cl) 15 4. lépés: 3,1 g, a 3. lépésben előállított karbonsavat 15 ml diklórmetánban oldunk és 1,45 ml trietilaminnal elegyítjük. 0 °C-ra lehűtjük és 0,5 ml tionilklorid 5 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Negyed óráig 0 °C-on hűtjük és további 1,3 ml trietilamint adunk hozzá 2,5 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 20 ml metilénkloriddal és 2,8 ml trietilaminnal készített oldatával együtt. További 1 óráig kevertetjük, az oldószert vákuumban lepároijuk és 40 ml vízben vesszük fel. A pH-t 7-re állítjuk, az oldatot kétszer 20 ml ecetsav-etilészterrel extraháljuk, a pH-t 4-re állítjuk és a kivált 7-amino-cef-3-em4-karbonsavtól megszabadítjuk és a pH-t 2-re savanyítjuk. Szűrés után 1,5 g 7-j[a^ -szín-metoximino- -(2-klóracetil-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidqJ-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Rf: 0,49 (ecetsav-etilészter : izo-propanol : víz = = 6:4:3). NMR (DMSO-d6) cf = 2,05 ppm (s, 3H, OCOCFL,) cf = 3,9 ppm /234 Hz/ (s, 3H, NOCH3) 6 = 4.4 ppm (s,2H, COCH2Cl) cf = 9,7 ppm (d, 1H,-NH-CO-) 5. lépés: 2,9 g, a 4. lépésben előállított terméket 50 ml etanol és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében oldunk, 400 mg tiokarbamiddal elegyítjük és 15 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és 20 ml vízben felvesszük. Leszűrjük, még egyszer feloldjuk 10 ml víz és etanol 1:1 arányú elegyében és leszűrjük. Ily módon 0,92 g 7-[cv, -szin-metoximino- tsZ-(2-amino-5-klórtiazol4-il)-acetaminq/-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Op.: 135—145 °C (bomlik). IR(KBr): 1770 cm'1 (ß-laktam) 1720 cm'1 acetátsav) NMR(DMSO-d6): cf= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCHj) ó 3,85 ppm /231 Hz/ (s, 3H, = NOCH3) 6 = 9,5 ppm (d, 1H, NHCO) 16 5. példa 7-£/oz -szin-etoximino-oz -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)acetamidoJ-cef-3-em4-karbonsav 1. lépés: 54 g oc -szin-etoximíno- oc -(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat használunk kiindulási anyagként és a 4. példa 1. lépésében leírt módon 32,1 g o< -szin-etöXimino-p;-(2- -amino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsav x 1 HCl x" 1 tetrahidrofuránt kapunk. Op.: 106—108 °C (bomlik). 2. lépés: 30,7 g, az 1. lépésben kapott savból kiindulva a 4. példa 2. lépéséhez hasonló módon 18,4 gcZ-szin-etoxi-5 10 15 20 2.5 30 35 40 45 50 55 60 9
