184082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-merkapto-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására
184 082 A) 3-bróm-2-metil-propionsav 86 ml (1,01 mól) metakrilsavat 80 ml kloroformban oldaunk, majd -10 °C-on hidrogénbromidot vezetünk az oldatba keverés közben. A számított hidrogénbromid gáz felvétele után az oldatot 0 °C-on 12 órán át állni hagyjuk, majd utána a kloroformot lepároljuk és a maradékot 7 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk. A főpárlat súlya 164,8 g (97,3 %), forráspontja 7 Hgmm-nél 101—104 °C,np4,5 = 1,4753. B) 3-bróm-2-metil-propionsav-klorid 125,0 (0,75 mól) 3-bróm-2-metil-propionsavat 150 ml tionilkloriddal elegyítünk és az elegyet 6 órán át 70 °C- on tartjuk, majd a tionilkloridot 40 Hgmm-es vákuumban lepároljuk és a maradékot 8 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk. A főpárlat súlya 126,8 g (91,4 %), forráspontja 40-41 °C 8 Hgmm-nél, n^3 = 1,4815. 7 3. példa A) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavmonohidrát 40,0 kg (1,00 kmól) nátriumhidroxid 500 liter vízzel készült oldatához 115,1 kg (1,00 kmól) L-prolint adunk. Az így kapott oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadagolunk egyidejűleg 194,8 kg (1,05 kmól) 3-bróm-2- -metil-propionsav-kloridot és 44,0 kg (1,10 kmól) nátriumhidroxid 550 liter vízzel készült oldatát. Az adagolást keverés közben olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérséklete +10 °C fölé ne emelkedjen. A hűtés megszüntetése után további 6 órát keverjük a reakdóelegyet. Ezután 100 liter 1,2-diklóretánnal extraháljuk, és elválasztás után a vizes fázist jeges-vizes hűtés közben 37 %-os sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. 2 órai keverés után szűrjük a terméket, és 130 liter 0 °C-os vízben szuszpendálva mossuk. 560 liter vízből történő átkristályosítás után 111,4 kg (39,5 %) l-(3-bróm-2-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav-monohidrátot kapunk, op. 72-75 °C, [<X ]30 = -88,7° (C = 1, etanol). A vízmentes anyagra [£X]p = -94,2° (c = 1; etanol). Bj l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S,'-karbonsav 100,0 kg (0,355 kmól) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil-pirrolidin-/2S/-karbonsav-monohidrát 700 liter vízzel készült, 15 °C-os szuszpenziójához 30,7 kg (0,365 kmól) nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk. Az oldathoz 90,6 kg (0,365 kmól) nátriumtioszulfát-pentahidrátot adunk. Az oldatot keverés közben 1 órát forraljuk nitrogénáramban, majd 160 liter 37 %-os sósav-oldatot adagolunk hozzá, és további 30 percet forraljuk. Areakcióelegyet 25 °C-ra lehűtjük, és 30 kg (0,46 kmól) cinkport adagolunk 6—8 részletben 1 óra alatt, majd további 4 órát keverjük az elegyet. Ezután az erősen savas rendszert pH = 2-re állítjuk be szilárd nátriumkarbonát adagolásával. Az elegyet szűrjük, a vizes fázist 3x400 liter díklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó színtelen, olajos termékhez 99 liter etilacetátot adunk, forrásig melegítjük, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük. A terméket 25 °C-on 1 órai keveréssel kristályosítjuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és 3 órai keverés után szűrjük. 51,4 kg (66,4 %) l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavat kapunk, op. 103-106 °C, [OC]^0 = -129,2° (c = 1,7; etanol). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) képletű l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav előállítására a (IV) képletű L-prolin (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloriddal — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - történő acilezése és a képződő 1 -(3-halogén-2-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav — ahol a halogén Hal fenti jelentésével megegyező — tiovegyülettel való reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy az L-prolin acilezésével kapott vizes reakcióelegyet savval megsavanyítjuk, a kivált (II) általános képletű 1 -(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavat - ahol Hal jelentése a fenti — alkálifémtioszulfáttal reagáltatjuk, és a reakcióterméket savval hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémtioszulfátként nátriumtioszulfátot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként ásványi savat alkalmazunk. 8 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 86.0322 - Nyomdacoop, Budapest 5
