184041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranozil-peptidek előállítására
184041-N 9,9 talált % : C 48,8 - H 7,0 - 9,8 rf. = 0,2 (CCM I). A találmány szerinti vegyületeket szintézis útján állítjuk elő, a szintézis során felhasznált vegyületek közül több természetes eredetű termék található. A találmány szerinti vegyületek szintézise oly módon történik, hogy egy reakciósorozatban kapcsoljuk össze a végterméket felépítő csoportokat: a muramil-részt, az első és második aminoacil-csoportot. Ezeket a részeket különböző sorrendben kapcsoljuk össze. Egyik megoldásként a muraminsav-részt, vagy ennek egy homológját, (nor-muramil- vagy homo-muramil-csoport) előbb az első aminosav-csoporttal, majd a második aminocsoporttal kapcsoljuk össze. Másik megoldásként előbb a két aminosavat kapcsoljuk össze, majd az így kapott dipeptidet a muraminsav-származékkal reagáltatjuk. Mindkét esetben a második aminosav, az amelyik glutaminsav-szerkezettel rendelkezik, az c* -helyzetben észtercsoportot tartalmazhat (azaz a végtermék R7 helyében) és ilymódon vehet részt a reakcióban. Az észter-csoport bevitele azonban történhet a dipeptid-csoporton, vagy a kész muramil-dipeptid szerkezetben. A szintézis menetét attól függően választjuk meg, hogy melyik megoldás a kényelmesebb, melyik esetben kapunk kedvezőbb hozamot, vagy homogén terméket, figyelembe véve a stereospecifitásra vonatkozó kívánságokat is. A szintézishez felhasznált muraminsavat, vagy e vegyület származékát, a karboxil-csoport kivételével, a funkciós csoportokon védőcsoporttal látjuk el. Hasonlóképpen járunk el az aminosav-csoportok, ill. dipeptid esetében is, ilymódon biztosítjuk, hogy a kapcsolódás a megfelelő helyen menjen végbe. A funkciós csoportokat ismert módon látjuk el védőcsoportokkal. A karboxil-csoportokat olymódon védhetjük, hogy észter-csoporttá, célszerűen benzilészter-csoporttá alakítjuk. E csoportot a kapcsolást követően hidrogenolizis segítségével távolíthatjuk el, anélkül, hogy a peptid-részt károsodás érné. Célszerű az amino-csoportokat is védőcsoporttal ellátni. Ezt végezhetjük alkil- vagy antoxi-karbonil-csoportok felvitelével. E csoportok hidrogenolizis segítségével szintén eltávolíthatók. További célszerű védőcsoportot képezhet a tozil-csoport (toluol-szulfonil). E csoportot p-toluolszulfonsavklorid alkalmazásával vihetjük be. Az aminosavat lúgos oldatban reagáltathatjuk a szulfonsavkloriddal. A részek összekapcsolását ismert módon végezzük. Alkalmazhatjuk például a vegyes anhidridek módszerét. Az anhidridet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az aminosavat vagy a peptidet, ahol az amino-csoport egy ldórhangyasavas-észterrel védve van (Cl-CO-O-R), toluol-oldatban egy tercier-amin jelenlétében (pl. N-metil-morfolin) reagáltatjuk. Az előállított vegyes anhidrid könnyen reagáltatható egy további aminosawal. Az összekapcsolást végezhetjük közvetlenül N, N -di-9 ciklohexilkarbodiimid alkalmazásával is. Az összekapcsolást végezhetjük aktivált észterek segítségével is. Ebben az esetben az összekapcsolandókarboxilcsoportot észterré, célszerűen borostyánkősav-észterré alakítjuk. Ezeket a reakciókat enyhe körülmények között végezzük, hogy a termék racionalizálódását elkerüljük. Célszerűen szobahőmérsékleten, vagy ez alatt dolgozunk, a pH értéke közel semleges. Az oldószer helyes megválasztása szintén fontos. Célszerűen egy poláros oldószert, amelyben a termék jól oldódik pl. dimetilformamidot alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek szintézisénél az alábbiakban leírt reakciólépések alapján járunk el. 1. Muraminsav, e vegyület analógjának vagy származékának előállítása E vegyületeket az irodalomban leírt módon állítjuk elő. Abban az esetben, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amely szintézise az irodalomban nincs leírva, ezeket a megfelelő származékoknál alkalmazott eljárások szerint, analóg módon az oligoszacharid kémiában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. a) A muraminsav és a vegyület analógjainak előállítása A (V) általános képletű muraminsav-acetil-analógokat, ahol R jelentése a fenti, olymódon állíthatjuk elő, hogy valamely N-acetil-glukózamin-származékból, ahol az 1,4 és a 6-os helyzetben lévő hidroxilcsoportok ismert módon védőcsoporttal vannak ellátva, indulunk ki. Abenzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-2-dezoxi-D-glukopiranozid előállítását Gross, P.H. és Jeanloz, R.W.: J. Org. Chem. 32. 2761 (1967) írja le. Az R helyében -CH3-csoportot tartalmazó N-acetilmuraminsav előállítását vagy e vegyület analógjainak szintézisét a 74 22909 és 76 19236 sz. francia szabadalmi bejelentések ismertetik (R = hidrogénatom vagy -CH3-csoport). A szabadalmi bejelentésben Ozawa és Jeanloz [J. Org. Chem.: 30, 448, (1965) eljárása kerül alkalmazásra. Az itt leírt megoldás szerint a 3-as helyzetű hidroxilcsoport nátrium-sóját állítják elő, majd a nátrium-származékot valamely <x -halogén-sav sójával vagy észterével, mint pl. klór-2-propionsav- vagy klór-ecetsav-észterével reagáltatják. A halogénvegyület L-izomeijét Sinay és társai által a Bioi. Chem., 247 391, (1972)-ben leírtak szerint állíthatjuk elő. A megfelelő halogénsavakból kiindulva különféle származékokhoz juthatunk, ahol R jelentése eltérő. így pl. R helyében 2 szénatomos csoport beviteléhez klór-2-vajsavsóját vagy -észterét használjuk. Abban az esetben a halogénezett savészterből indulunk ki, a peptid-kondenzációjának biztosításához a karboxilcsoport funkciós csoportját hidrolízissel felszabadíthatjuk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
