184041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranozil-peptidek előállítására
184 041 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű glükopiranozil-peptidek [muramil-peptidek] előállítására. E vegyületek kedvező farmakológiai hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek immunológiai adjuvánsként alkalmazhatók. A vegyületek alkalmasak arra, hogy egyéb immunológiai védőhatással rendelkező természetes vagy szintetikus vegyületek hatását felerősítsék. A találmány tárgyához tartozik az immunológiailag hatásos készítmények előállítása is. Az (I) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése -NH2, aminofenil- vagy hidroxilcsoport, R6 jelentése hidroxil- vagy oxi-szukcinilcsoport, X jelentése L-alanil-, L-valil-, L-szeril-, vagy L-glicilcsoport maradék, R? jelentése 1-10 szénatomos egyenes, vagy elágazó, alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése hidroxilcsoport, vagy borostyánkősavanhidriddel szemben reakcióképes csoport és Rj jelentése a fenti, valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol X és R? jelentése a fenti, vagy e vegyület R? helyében hidrogénatomot tartalmazó származékával reagáltatjuk, majd adott esetben e művelet után, vagy pedig ezt megelőzően a (VI) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek a (VI) általános képletű vegyületekkel képzett reakciótermékeit borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott vegyületben levő szabad savcsoportot valamely R?OH általános képletű alkohollal (a képletben R? jelentése a fenti) észterezzük, majd adott esetben az Rfi helyében levő védőcsoportot hidrolizáljuk. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket olymódon állítjuk elő, hogy legalább egy, a találmány szerinti hatóanyagot valamely ismert gyógyászati segédanyaggal oltóanyaggá alakítunk. Adjuváns tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok előállításával hosszú időn keresztül foglalkoztak. Kezdetben természetes anyagok kivonatait, elsősorban baktériumok kivonatait alkalmazták erre a célra. Ilymódon számos hatásos és tiszta anyagot állítottak elő, döntő lépést a fejlődésben azonban a kisebb molekulanagyságú vegyületek kémiai szintézise jelentett. Ezek közül megemlítjük a 2-(2-acetamido-2-dezoxi-3-0-D-glukopiranozil)-D-propionil-L-alanil-D-ízoglutamin vegyületek előállítását, amelyeket egyszerűen N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminnak neveznek. E vegyület a II képlettel jellemezhető. A kémiai szintézis eredményeként olyan vegyületeket lehetett előállítani, amelyek a toxikus anyagoktól mentesek voltak, és amelyeknek az immunológiai adjuváns hatása intenzív volt abban az esetben is, hogyha olajos közeg nélkül kerültek felhasználásra (ezt megelőzőleg az immunológiai adjuvánsokat, elsősorban a természetes extraktumokat, amelyeket mikrobaktériumokból állítottak elő, olajos közegben készítették el). Az előbb említett vegyületek tanulmányozásánál azt tapasztalták, hogy a molekula különböző részein lévő funkciós csoportok módosításával vagy helyettesítésével, 3 elsősorban az N-acetil-muramil-L-alanil-D-izoglutaminban lévő peptid-lánc első aminosav-tagjának a helyettesítésével, olyan vegyületet kaptak, amelyben a kiindulási vegyület adjuváns hatása változatlanul megmaradt. Az adjuváns hátás változatlanul megmarad, ha a glükopiranozil-csoport 2-es helyzetében lévő propionil-csoportot egy másik, alkanil-típusú csoporttal helyettesítjük a molekulában. A vegyületben lévő első aminosav-csoportot, mégpedig az L-alanilt, helyettesíthetjük egy másik aminosav-csoporttal, így pl. glicillel vagy célszerűen L-szerillel. E csoportot egyéb aminosav-csoporttal, pl. L-prolil-, L-treonil-, L-valil-csoporttal is helyettesíthetjük. Ezzel szemben a molekula egyéb részeit nem lehet változtatni anélkül, hogy az egész molekula adjuváns hatása nagymértékben ne csökkenne. A peptid-láncban jelenlévő glutaminsavból leszármaztatható csoport jelenléte döntő fontosságú az adjuváns hatás biztosítása szempontjából. Azt tapasztalták, hogy intenzív adjuváns hatással rendelkeznek azok a vegyületek, amelyben a glutamin-csoport (X-karboxil-csoportját amido-csoporttá alakítják; ez esetben a vegyület víz az olaj emulzió formájában készíthető el. A glutamin-csoport oc-karboxil-részének karboxamidálásának jelentőségét számos szerző hangsúlyozza. Arlette ADAM és társai: Biochem. Biophysic. Research Communications 72., 1. szám (1976). E kutatók azt tapasztalták, hogy az N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav dimetil észtere (amely egyéb kedvező biológiai tulajdonsággal rendelkezik), olajos közegben kisebb mértékű adjuváns hatást mutat, mint az N-acetil-muramil-L-alanilizoglutaminsav gamma-metilésztere. Hasonló megállapításokat tesz egy japán kutatócsoport is [Shozo KOTANI és társai: Biken Journal 19., 9-13., (1976)]. Azok az irodalomban leírt vegyületek, amelyekben a glutamin-csoportban egy oc-karboxamid-rész található, in vivo bizonyos mértékű pirogén hatást mutatnak, különösen ha ezeket nagyobb dózisban alkalmazzák. Számos tanulmány arra utal, hogy a leghatásosabb vegyületek adjuváns hatása és e vegyületek várható pirogenitása között az adott kísérleti körülmények között bizonyos korrelláció állapítható meg. Shozo KOTANI és munkatársai szerint ez a pirogenitás vélhetően a vizsgált vegyületek és pozitív baktériumokból nyerhető peptidoglikán-csoportok hasonlatosságának tulajdonítható. Ezek a szerzők úgy vélik, hogy az emlősök az antigén stimulálás hatására fellépő immunológiai reakció mechanizmusa, és a szervezet lázreakciója között bizonyos rokonság lehet. A szerzők azt is feltételezik, hogy az N-acetil-muramilpeptid vegyületek mind a két mechanizmusban részt vesznek. E szerzők tapasztalata szerint legkedvezőbb adjuváns hatást mutatták azok a vegyületek, amelyeknek a pirogenitása legintenzívebb volt, a legkisebb adjuváns hatással rendelkeztek azok a vegyületek, amelyek legkevésbé voltak pirogének. Ezt a szabályt mindeddig nem sikerült megcáfolni, noha leírtak olyan vegyületeket is, amelyek a vizsgálati körülmények között igen kismértékű pirogenitást mutattak, mint pl. az N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminsav-diamid esetében. Ugyanakkor ez a vegyület kedvező terápiás indexei ellenére kevésbé hatásos, mint az N-acetil-muramil-4 5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
