183985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo[2,3-a]kinolin-észter származékok előállítására
; ,:S példa !(±)-la - Etil -"lß - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3- ajkinolizin és (±)-la - etil - lß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro > indolo[2,3-ű]kinolizin. 5,00 g (14,2 mmol) 1 - etil -1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát 30 ml diklórmetánnal és 0,080 g (0,715 mmol) kálium-tercier-butiláttal készített szuszpenziójához keverés közben 3,03 ml (3,12 g, 18,3 mmol) metilénmalonsav-dietilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 5 ml petrolr éterrel eldörzsölve mossuk. így 9 g olajos állapotú 1 - etil - t - (2',2', - dietoxikarbonil - etil) -1,2,3,4,6,7 - hexahidro -12H- indo!o[2,3-n]kinolizin - 5 - ium - perklorát és 1 - etil - 1 - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) -1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - mdoIo[2,3-«]kinolizin - 5 - ium - perklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe. IR (Kiír): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 cm'1 (C = N). A 9 g olajos keveréket 10 ml etanol és 25 ml diklórmctán elegyében oldjuk és 6 g előhidrogénezett, 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 10 ml diklórmetánnal mossuk. Az összegyűjtött szürletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 30 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 8,0 g (±)-la - etil - lß-(2',2',4',4'-tetraetoxi- karbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,!2,12ba - oktahidro- indolo[2,3-a]kinolizin perklorát és (±)-la - etil -lß-(2',2' - dietoxikarbonil - etil) 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorát keverékét állítunk elő. Olvadáspont: 181-185 °C. A sókeveréket magában a katalizátor kiszűrése után kapott etilalkohol-diklórmetán eleggyel képezett oldatban, elkülönítés és szétválasztás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez. A perklorát-sókeverék összetételének megállapítására az anyagkeverék 0,8 g-ját 6 ml diklórmetánban oldjuk, majd 4 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot preparatív rétegkromatográfiával (alumíniumoxid Typ-T, futtatószer: diklórmetán-benzol 3: 1 arányú elegye, eluálás: diklórmetán-metanol 20 : 1 arányú elegyével) szétválasztjuk. A nagyobb Rf értékű anyagot l,2.ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 1,2 ml éter hoz*, 4$;\ 183 985 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 záadásával az oldatból kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 0,46 g (±)-la - etil - lß-(2',2', - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 70,5%. Olvadáspont: 202 — 204 °C (etilalkohol, éter). A kisebb Rf értékű anyagból 70%-os vizes perklórsav-oldattal perklorát sót készítünk, melyet etilalkoholból kristályosítunk. így Ö,26 g ( ± j-ía - etil: lß-(2',2',4,,4'-tetraetöxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorátot állítunk elő. Kitermelés: 26%. Olvadáspont: 216-218 °C (etilalkohol). 3. példa (±)-la - Etil - lß - (2',2'-dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3- ö]kinolizin. 600 mg (1 mmol) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-la - etil - lß-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizint 8 ml etanolban oldunk és az oldathoz 120 mg káliumhidroxid 1 ml vízzel és 1 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakció vékonyrétegkromatográfiásan Rf: (±)-la - etil - lß-(2',2'dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin > (±)-la - etil - lß(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil - butil) l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro-indolo[2,3-fl]kinolizin, alumíniumoxid (Typ-T), futtatószer: diklórmetán : benzol 3 : 1 arányú elegye, ellenőrizve szobahőmérsékleten 20 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ecetsavval pH: 6 értékre semlegesítjük, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 3 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, majd a bázikus oldatot háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékból kapott olajat 3 ml etanoíban oldjuk, az oldathoz sósavas etanolt adunk, a keletkezett hidrogénklorid sót éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 0,25 g (±)-la - etil - lß-(2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-alkinolizin-hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 53%. Olvadáspont: 201-204 °C (éter). IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm*' (CO). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új Va és/vagy Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - észter - származékok - mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etil-csoport - és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) valamely II általános képletű hexahidro -5
