183895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroxiamino-eburnán-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új rácéin és optikailag aktív IV általános képletű hidroxiamino-eburnán-származékok - mely képletben R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport — előállítására oly módon, hogy a III képletű 14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16 a. -E-homo-ebumánt egy R1—OH általános képletű alkanollal — mely képletben R1 jelentése a fentiekben a IV általános képletnél megadottal egyező — valamely R1 -OMe általános képletű alkálifémalkoholát - mely képletben R1 jelentése a IV általános képletnél megadottal egyező és Me jelentése alkálifématom — jelenlétében vagy 60—80 °C hőmérsékleten 5—10 percen át valamely 1—20, előnyösen 6—10 molekvivalens ásványi sav vagy nemes szulfonsav jelenlétében reagáltatjuk. A IV általános képletben R1 1—4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportokat jelenthet, éspedig metil-, etil-, n-propil-, i-propil, n-butil-, terc-butil, i-butil-csoportot. A IV általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciős sóit — melyek nem képezik a találmány tárgyát — például az alábbiakban felsorolt savakkal készíthetők el, szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, a ciklohexil-szulfonsavak, az aszparaginsav, gjutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1—6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddíciős sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. A IV általános képletű vegyületek egyrészt önmaguk is biológiailag aktív vegyületek, nevezetesen értágító hatással rendelkeznek, mely különösen a perifériás (végtagi) területen nyilvánul meg, másrészt értékes közbenső termékek más, gyógyhatású vegyületek, nevezetesen az apovinkaminsav-észterek és a vinkamin$av-észterek, előállítási eljárásában. A találmány szerinti eljárásban alkalikus szerként valamilyen alkálifémek, mint amilyen a nátrium, az R1 -OH általános képletű alkohollal képezett alkoholátját használhatjuk, savként bármilyen ásványi sav alkalmas, például a kénsav. A találmány szerinti eljárással mind racém, mind optikailag aktív IV általános képletű vegyületeket előállíthatunk. Ha az előállítás során a III általános képletű kiindulási termékek optikailag aktívak, akkor a IV általános képletű végtermékek is optikailag aktívak. Ha viszont a III általános képletű vegyület racém, akkor a végtermékek is racemátok. A találmány szerinti új eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa dl-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3 a ,16 a-eburnán. 3,2 g(9,5 mmól) dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3a, 16a-E-homo-ebumánt 40 ml abszolút metanolban 1,17 g (21,6 mmól) nátriummetilát jelenlétében a nedvesség kizárása mellett 1 órán át forralunk. Lehűtés után a nátriummetilátot ecetsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 30 ml vizet adunk, 1 :1 hígítású vizes ammóniumhidroxidoldattal óvatosan pH: 8 értékre lúgosítjuk és a lúgos oldatot diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és a szürletet bepáröljuk, a párlási maradékot 20 ml metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,42 g (69 %) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 179 °C (metanolból). Infravörös spektrum (KBr): 3420 (NH.OH), 1710 cm“1 1710 cm“1 (C02CH3) Mágneses magrezonancia spektrum (CDCL3): a = 8,05 ppm (1H, NH), 7,6-7,0 (4H, m, aromás protonok), 3,5 (3H, s, C02CH3), 1,1 (3H, t, CH2CH3). Tömegspektrum: m/e 70 eV M* = 369 Analízis eredmények a C21H27N303 összegképlet (mólsúly: 369,44) alapján. Számított %: C 68,27; H736; N 11,38; Talált %: C 68,58; H7,29; N 11,28. A kiindulási anyag Rf értéke nagyobb a cím szerinti végtermék Rf értékénél (KG-G, benzol-metanol 143 arányú elegye). 2. példa dl-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-3 a, 16a-eburnán 0,5 g(l 3 mmól)dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3 a, 16 a-E-homo-eburnánt 20 ml abszolút etanolban 0,19 g (2,8 mmól) nátriumetilát jelenlétében a nedvesség kizárása közben 1,5 órán át forralunk. A feleslegben lévő nátriumetilátot ecetsawal megbontjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, majd az elegyet 1:1 hígítású vizes ammóniumhidroxid-oldattal óvatosan pH: 8 értékre lúgosítjuk a lúgos oldatot diklórmetánnal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük a szürletet szárazra pároljuk, a párlási maradékot etanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 028 g (493 %) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 156—158 °C (etanolból). Infravörös-spektrum (KBr): 3400 (NH,OH), 1700 cm-1 (C02C2H5). Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): CT = 8 3 ppm (1H, NH), 4,0 (2H, q, J = 73 cps, C00ÇH2CH3), 1,18 (3H, t, J = 73 cps COOCH2CH3). Analízis eredmények a C22H29N303 összegképlet (mólsúly: 383,47) alapján Számított %: C 68 S>0; H 7,62; N 10,95 ; Talált %: C 68,69; H 7,45 ; N 10,65. 3. példa dl-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-3 a, 16a-eburnán 100 mg (029 mmól) dl-14-oxo-15-hidroxiimino-3 a, 16 a-E-homoebumánt 6 ml híg kénsavas etanolban (37 ml etanol + 13 ml tömény kénsav-oldat) vízfürdőn forralunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
