183749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidin-származékok előállítására
1 183 749 2 A találmány szerinti vegyületek alkalmasak bélférgek pusztítására, azaz parazita férgek, például orsógiliszta, horogféreg, ostorgiliszta vagy galandféreg fertőzésben szenvedő emberek vagy állatok kezelésére, a találmány szerinti vegyületek terápiás mennyiségének adagolásával. A találmány szerinti vegyületek szignifikáns féregellenes hatást fejtenek ki, ha a gazdának (például disznónak, kutyának vagy kérődzőknek) 1 mg/kg testsúly mennyiségben hét napon át vagy körülbelül 50 mg/kg egyetlen napi adagban, a szakterületen jól ismert módszerrel adagoljuk. Az állatok fajaira és a parazita típusára vonatkozó optimális dózist a szakterületen jártas szakember könnyen meghatározhatja standard módszerekkel, így például a módosított McMaster peteszámláló módszerrel, ahogy azt Withlock, H. B. és Gordon, H. Mcl. a J. Council Scientific Industrial Research (Australia) 12, 50, (1939) és Whitlock, H. B. J. Council Scientific Research (Australia) 21, (1948) irodalmi helyen leírták. Ezen és hasonló vizsgálatok esetében a féregellenes hatást úgy állapítjuk meg, hogy a kezelést követő napokon meghatározzuk az ürülékben a peték számát és a kezelés előtti értékekkel összehasonlítjuk. Emellett az állatok kezelés utáni boncolása megmutatja, hogy a fertőzést sikerült-e megszüntetni. A kísérletek alapján a különböző fertőzések gyógyításához szükséges pontos dózisok meghatározhatók. A találmány szerinti vegyületeket szuszpenziók, kapszulák, táplálék kiegészítő készítmények, tabletták, stb. formájában adagolhatjuk, mint az az ember- és állatgyógyászatban jártas szakemberek számára jól ismert. Emellett a vegyületeket injektálható antelmintikus készítmények alakjában is használhatjuk. Erre a célra a hatóanyagot megfelelő steril hordozóanyaggal, így például steril vízzel vagy izotóniás sóoldattal keverjük. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó megfelelő klinikai kikészítési formákat adagolhatjuk perorálisan, például tabletták, kapszulák, elixírek és hasonlók formájában. A hatóanyagot iners hordozókkal, így például mézgával, keményítőkkel és cukrokkal keverjük vagy zselatin kapszulákba helyezzük vagy elixírek formájában készítjük ki, amelyeknek az az előnye, hogy ízük változtatható a szokásos, természetes vagy szintetikus ízanyagok hozzáadásával. A férgesség kezelésére különösen alkalmas, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények a vizes szuszpenziók, amelyek használatra készek vagy nedvesedő vagy vízben diszpergálható porok, amelyek használat előtt vízzel keverendők. Egy folyékony készítmény 50—55 s/tf. % (kg/liter) hatóanyagot tartalmazhat a diszpergálószerrel és stabilizálószerrel együtt. Egy tipikus készítmény a következő: N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-etil)-N"-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin 50—55 sr diszpergálószer 1/2—2 sr stabilizálószer 1—3 sr konzerválószer szükség szerint víz a 100 térfogathoz szükséges mennyiségben. Alkalmas diszpergálószerek azok, amelyek szulfocsoportot tartalmaznak, például nátrium-lignin-szulfonát vagy a szulfonált fenol vagy naftol-formaldehid polimerek. Bentonitot is alkalmazhatunk stabilizálószerként, bár védőkolloidokat, például karboxi-metil-cellulózt, nátrium-alginátot és hasonlókat is használhatunk. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az aktív vegyületet és a diszpergálószereket tartalmazó vizet alkalmas mechanikai keverőberendezés segítségével élénk keverés közben elegyítjük. A nedvesedő vagy vízben diszpergálható por kiszerelési forma 90—95 s% hatóanyagot tartalmazhat nedvesítőszerrel és diszpergálószerrel együtt. Hígítószert, például kaolint is adhatunk hozzá, ha 98 s% alatti koncentráció szükséges. Habzásgátló és néhány esetben stabilizálószer is lehet jelen. Tipikus ilyen készítmény a következő : N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-etil)-N"-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidin 90—95 s% nedvesítőszer 1/2—4 sr stabilizálószer 0—2 sr habzást gátló szer 0,01—1 sr víz 0—5 sr Megfelelő nedvesítőszerek a nemionos alkil-fenoletilén-oxid adduktumok, például oktil-fenol vagy nonil-fenol 10 molekula etilén-oxiddal alkotott kondenzátuina vagy anionos anyagok, például a szintetikus aril-alkil-szulfonátok vagy a nátrium-dibutil-naftalinszulfonát. Általában körülbelül 1 s% nedvesítőszer szükséges. Habzásgátlóként vagy szilikont vagy olyan anyagokat alkalmazhatunk, mint az etil-hexanol, oktanoí és hasonlók és a stabilizálószer lehet bentonit vagy vízoldható gumi. A nedvesítő vagy vízben diszpergalható porokat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a többi adalékanyaggal víz hozzáadásával vagy anélkül, a porok keverésére tipikusan alkalmazott keverőberendezéssel, így például szalagkeverővel gondosan és megfelelően összekeverjük. A port a felhasználó alkalmazás előtt vízbe keveri. A következő példák különösen értékes készítményeket mutatnak be. A) példa Tabletta Gramm/1000 tabletta N-metoxi-karbonil-N' -(2-dietil-amino-etil)-N"-(2-nitro-5-propil-tio-fenil)-guanidiu 200,0 laktóz 90,0 dikalcium-foszfát, kristályos 122,5 polivinil-pirrolidon 25,0 polietilén-glikol 1500 7,5 kukoricakeményítő 50,0 magnézium-sztearát 5,0 500,0 A hatóanyagot, a laktózt és a dikalcium-foszfátot összekeverjük. A polietilén-glikol 1500-at és a polivinil-pirrolidont körülbelül 20 ml vízben oldjuk. A port a vizes oldattal való összekeverés után granuláljuk, szükség esetén további víz hozzáadásával, így nedves masszát kapunk, amit 12 mesh száltávolságú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
