183733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo benzodiazepin származékok előállítására
1 183733 2 Előnyős, ha az R4 vagy R5 szubsztinens csoportok már jelen vannak a reaktánsokban, vagyis az R3H általános képletű aminban, illetve a (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben. Abban az esetben, ha R4 vagy R3 hidrogénatomot jelent, a reaktánsokban a keletkezett vegyületet tovább lehet alakitani, hogy a kívánt vegyülethez jussunk. Például, ha R hidrogénatomot jelent, a vegyületet valamilyen R4X általános képletű vegyUlettel reagáltathatjuk — a képletben X kilépő csoportot jelent —, hagyományos alkilezési módszerekkel, megfelelő oldószert és bázist alkalmazva. Az X csoport megfelelő reakcióképes atomot — például klór-, bróm- vagy jódatomot —, vagy reakcióképes csoportot, például tozil- vagy mezilcsoportot jelent. Hasonlóképpen, ha R5 hidrogénatomot jelent, a vegyületet az R3X általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, közömbös oldószerben, bázis jelenlétében. Az a, vagy b, eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában izoláljuk, de ismert módszerekkel megfelelő savaddiciós sókká is alakíthatjuk. A (II) általános képletű amidiniket — a képletben Q aminocsoportot jelent — valamely (XIII) általános képletű triazol — a képletben R2 a megfelelő gyűrűnitrogénhez kapcsolódik — és egy (XIII) általános képletű o-halogén-nitrobenzol — a képletben Z lialogénatomot, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent — kondenzálásával állítjuk elő, bázis — például nátrium-hidrid tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban, n-butil-litium tetrahidrofuránban, kálium-karbonát dimetil-szulfoxidban vagy egy tetraalkil-ammónium-só kétfázisú rendszerben — jelenlétében. A reakció terméke a (IV) általános képletű nitronitril-vegyület, melyet egyidejűleg redukálunk, ón(II)-kloriddal sósav és vizes etanol jelenlétében, vagy hidrogénes redukcióval szénhordozós palládium-katalizátorral vagy ammónium-poliszuifíddal, majd sav-katalizálta gyűrűzárást hajtunk végre. A reakció terméke a (II) általános képletű amidin. Hasonlóképpen a (II) általános képletű amidokat — a képletben Q hidroxilcsoportot jelent — úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (XIV) általános képletű triazolt — a képletben R4 a megfelelő gyűrű-nitrogénhez kapcsolódik — kondenzáltunk a fentebb említett (XIII) általános képletű halogén-nitro-benzollal, a reakció során egy nitro-észter keletkezik, amit az (V) általános képletű amino-észterré redukálunk kémiailag, 6n(lI)-kloriddal és sósavval vizes etanolban, vagy ammónium-poliszulfiddal, vagy katalitikusán, hidrogénnel, szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében. Az (V) általános képletű amino-észter — a képletben R61—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — gyűrűzárásával, például nátrium-metil-szulfinil-metanid és megfelelő oldószer — így például dimetil-szulfoxid — jelenlétében a (II) általános képletű amidot — a képletben Q hidroxilcsoportot jelent — kapjuk. Ezeket az amidokat előállíthatjuk a megfelelő aminosav gyűrűzárásával is, diciklohexil-karbodiimidet alkalmazva megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az aminosavakat előállíthatjuk például az (V) általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisével, például nátrium-hidroxiddal etanolos közegben. A fentebb leírt folyamatokban felhasznált triazol kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek [lásd például Chem. and Ind., 92, (1970), J. Am. Chem. Soc., 78, 5832 (1956), J. Chem. Soc., (C), 2076 (1968), J. Chem. Soc. Perkin 1, 461 (1972), J. Chem. Soc. Perkin 1, 1634 (1973), J. Chem. Soc., (C), 344 (1968), J. Am. Chem. Soc., 79, 490 (1957), J. Appl. Chem., 7, 109 (1957), J. Chem Soc., (C), 2379 (1969)], vagy hagyományos módszerrel előállíthatók ismert vegyületekből az o-halogén-nitro-benzol-köztitermékekkel, vagy kereskedelemben kaphatók, vagy kereskedelemben kapható anyagokból egyszerűen eiőállithatók. A (II) általános képletű tioamidok — a képletben Q merkaptocsoportot jelent — eiőállithatók a megfelelő amid vízmenetes bázikus oldószerrel — például pirilinnel — készült oldatának foszfor-pentaszulfidos kezelésével. Hasonlóképpen az amidokat imino-tioéterekké, imino-halogeniddé vagy más, reakcióképes Q csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk hagyományos reagensekkel — például egy imino-klorid esetében foszfor-pentakloriddal — kezelve. A (II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületek — a képletben Q aminocsoportot jelent — szervetlen savakkal, például sósavval képzett sói különösen jelentősek. A (b) eljárásban szereplő (III) általános képletű vegyületeket izolálás nélkül, in situ előállíthatjuk úgy, hogy valamilyen (V) általános képletű vegyületet egy R3H általános képletű aminnal reagáltatunk 30— 120 °C közötti hőmérsékleten, például 100°C-on, megfelelő oldószerben, például anizolban, titán(IV)klorid-katalizátor jelenlétében. Előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel is az (V) általános képletű vegyületekböl, majd a (III) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az 1. reakcióvázlatban a 10-(4-alkil-l-piperazinil)-2,4-dihidro-1,2,3-triazolo[4,5-b] [ 1,5]benzodiazepinek előállítását mutatjuk be. Mint előzőleg közöltük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek hasznos központi idegrendszeri hatásuk van. A hatást állatkísérletekben, jól ismert módszerekkel mutattuk ki. Egereken végzett magatartásbeli változás vizsgálatokban például megfigyeltük, hogy a vegyületek 12,5—200 mg/kg p.o. dózisban aktivitáscsökkenést okoznak. A vegyületeket a P. Seeman és munkatársai által [Nature, 261, 717—719 (1976)] leirt spiroperidol-kötő tesztben vizsgálva az alábbi IC» értékeket kaptuk (ICso az a vegyületkoncentráció, mely a spiroperidol kötődését felére csökkenti): Szubsztituensek jelentése az (I) általános képletben: (R3 = 4-metil-piperazin-l-il-) R1 rí R4 ICjo (nmól/1) H H CHj— 2,080 Br H CHj— 0,320 F H CHj— 0,690 Cl H CHj— 0,076 Cl Cl CHj-2,260 F H QHS-0,180 Cl H C2Hs-0,100 cf3 H CHj— 2,090 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
