183704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinilcsoporttal szubsztituált imidazo[4,5-b] piridinek és-pirimidinek előállítására
1 2 183 704 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletu, szulfinilcsoporttal szubsztituált imidazo[4,5-b]piridinek és -pirimidinek előállítására. Ebben a képletben R, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, 5 1— 4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio- vagy 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoportot, R2 egy 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoportot 10 vagy egy 2—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely cü helyzetben 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoporttal, 7—9 szénatomos fenil-alkilszulfinilcsoporttal, adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxi- 15 csoporttal és/vagy halogénatommal mono-, divagy triszubsztituált fenilszulfinílcsoporttal vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal mono- vagy diszubsz- 20 tituált nitrofenil-szulfinilcsoporttal van szubsztituálva, és X —CH-csoportot vagy egy nitrogénatomot jelent, és ha R2 1—4 szénatomos alkilszulfinilcso- 25 port, R, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttól eltérő. Az I általános képletű imidazo[4,5-b]piridinek és -pirimidinek, lH-tautomerjeik és szervetlen vagy szer- 30 vés savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik előállítására már az 1445 824 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 0022495 számú és 0024290 számú európai nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentések is ismertetnek többek között előállítási eljá- 35 rást; e szerint egy megfelelő merkaptovegyületet hidrogénperoxiddal vagy egy persavval oxidálnak. Az így kapott szulfinilvegyület csekély mennyiségű át nem alakult merkaptovegyületet és csekély mennyiségű megfelelő szulfonilvegyületet tartalmaz, és ezek miatt 40 a szennyezések miatt a szulfinilvegyületet költséges tisztításnak kell alávetni gyógyszerészeti minőségű termék előállítására. Szerves kémiai kézikönyvekből (Ferri, C. : Reaktionen der Organischen Synthese; kiadó: G. Thieme, 45 1978; Kharasch és Meyers: The chemistry of organic sulfur compounds, 1. kötet, 157—159. oldal, 1961; kiadó: Pergamon Press, New York; Cae, S.: Organic chemistry of sulfur, 385—387. oldal, 1977; kiadó: Plenum Press, New York és London) ismeretes ezen- 50 felül, hogy a bróm nem alkalmas oxidálószer valamely merkaptovegyületnek a megfelelő szulfoxiddá való oxidálására, mivel nem kívánt mellékreakciókat is okozhat, például a szén—kén-kötés felhasadását, szén—bróm-kötés képződését és/vagy az aromás ve- 55 gyület brómozását. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek tisztábban és kiváló kitermeléssel állíthatók elő egy II általános képletű vegyület brómmal vagy hipobromittal végrehajtott oxidálásával is go — ebben a képletben X és Ri a fenti jelentésűek, és Rj egy 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot vagy egy 2— 3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely co-helyzetben 1—4 szénatomos alkiltio- 65 csoporttal, 7—9 szénatomos fenil-alkiltiocsoporttal. adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatomomal mono-, di- vagy triszubsztituált feniltiocsoporttal vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált nitrofenil-tiocsoporttal van szubsztituálva Az oxidációt előnyösen valamely oldószerben, például vizes oldószerben, például hangyasavban, ecetsavban, trifluorecetsavban, metánszulfonsavban, sósavban vagy kénsavban, vagy valamely vízmentes oldószerben, például jégecetben, metilénkloridban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban, hangyasav-etilészterben, etilacetátban, dimetilformamidban, dimetüszulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban hajtjuk végre —10 és 80 °C között, előnyösen 15 és 30 °C között, 0 és 10 közötti pH-tartományban. Különösen előnyösen 3 és 8 közötti pH- tartományban hajtjuk végre a reakciót, tehát valamely puffer, például egy karboxilát-anion, így alkáliacetát, például nátrium-acetát, foszfát, mint a dinátrium-hidrogénfoszfát vagy nátrium-dihidrogénfoszfát vagy egy karbonát, mint a nátrium-hidrogénkarbonát vagy a dinátriumkarbonát jelenlétében, brómmal vagy egy hipobromittal, például nátriumhipobrom ittál. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületek ezután kívánt esetben szervetlen vagy szerves, fiziológiailag elviselhető savakkal savaddíciós sóikká alakíthatók át. Erre alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, tejsav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy fumársav. Az eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületek nagy része ismert az irodalomból, illetve az 1445 824 számú brit szabadalmi leírásban megadott eljárással analóg módon állíthatók elő, vagyis valamely megfelelő 5,6-diamino-pirimidin, illetve 2,3-diamino-piridin gyűrűzárásával. A következő példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak. I. referencia példa 2(2-Metoxi-4-metilszulfinil-fenil)-lH-imidazol[4,5-b]-piridin 6,6 g 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-lH-imidazol[4,5- -b]-piridint 100 ml kloroformban feloldunk, és az oldathoz —15° és —20 °C között 5 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,96 g 3-klór-peroxibenzoesav 600 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután híg nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, a kloroformos fázist megszárítjuk, és bepároljuk, A maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, kifejlesztőszerkezetként 9 1 arányú kloroform-metanol elegyet használva. A bázis metanolos oldatához éteres sósavat adva a sárga színű hidrokloridot kapjuk. Kitermelés: 2,3 g (33,6%). A bázis olvadáspontja: 154—155 °C. 2
