183680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolinonok előállítására
1 183 680 2 ril-kloriddal metilén-kloridban —70 °C-on, az oxidáció során kapott tioéter-klór-komplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk. Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében m értéke 2, az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy, illetve két vagy több egyenértéknyi mennyiségével valósítjuk meg, például hidrogén-peroxiddal jégecetben vagy hangyasavban 20—100°C-on, vagy acetonban 0—60 °C-on, valamilyen persavval, így perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy kloroformban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0— 20 °C-on, krómsavval vagy kálium-permanganáttal jégecetben, víz és kénsav elegyében vagy acetonban 0—20 °C-on. Ha a fenti IV általános képletű vegyületben 1 értéke 0, a reakciót előnyösen a megfelelő oxidálószer két vagy több egyenértéknyi mennyiségével végezzük és legalább egy egyenértéknyi mennyiséggel akkor, ha I értéke 1. c) Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében m értéke 0 vagy 2, egy V általános képletű vegyiilelet — amelynek a képletében n a fenti jelentésű és X egy nuídeofil úton kicserélhető csoportot, így egy halogénatomot vagy egy szulfonsavésztergyököt, például egy klór-, bróm- vagy jódatomot, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxi-csoportot képvisel egy VI általános képletű vegyülcttel reagáltatunk, amelynek a képletében R a fenti jelentésű és Y egy MeS02-csoportot — ahol Me egy alkálifématomot vagy alkáliföldfém/2-atomot, így nátrium-, kálium- vagy kalcium/2-atomot jelent — vagy merkaptocsoportot képvisel. A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban, előnyösen azonban egy vízmentes, protonmentes oldószerben, így acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben egy alkálifémet tartalmazó bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, például 0°C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott II—VI általános képletű vegyületek részben ismertek az irodalomból, illetve önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. így például a II képletű 5-hidroxi-indolinon-2-t úgy állíthatjuk elő, hogy a-bróm-izovajsav-p-fcnetididet alumínium-klorid, kálium-klorid és nátrium-klorid elegyével megolvasztunk és egy IV, illetve V általános képletű vegyületet pedig egy megfelelő hidroxi-indolinon-2 mono-halogén-, illetve dihalogén-vegyülettel való reagáltatásával. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható, I általános képletű vegyületek orálisan beadva jól felszívódnak és értékes farmakológiai tulajdonságokat, különösen antitrombotikus hatást mutatnak, gátló hatást fejtenek ki a foszfodiészlerázokra és a tumorok áttételeinek a kialakulására. Példaképpen megvizsgáltuk az alábbi vegyületek biológiai tulajdonságait: A = 3,3-miteIil-5-(4-fenii-szulfinil-butoxi)-indo!inon-2, B = 3,3-dimetil-5-[4-(3,4-diklór-fenil-szulfinil)butoxi]-indolinon-2, C = 3,3-dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-feni!-merkapto)-butoxi]-indolinon-2, D = 3,3-dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilil-szulfim'!)-butoxi]-indolinon-2, E = 3,3-dimetiI-5-[4-(3,4-dímetoxi-fenil-szulfínil)-butoxi]-indolinon-2, F = 3,3-dimetil-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftil-(2)-szulfitűl)-butoxi]-indolinon-2, G = 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-di-tcrc-buti!-(4)-hidroxifenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2, H = 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-di-terc-buti!-4-hidroxi-fenil-szulfinil)-butoxi]-indoIinon-2, I = 3,3-dimctiI-5-[4-(4-metoxi-fcnil-szulfinil)buíoxi]-indolinon-2, K = 3,3-dimetil-5-[4-(4-tcrc-butil-fenil-szulfiniljbutoxi]-indolinon-2, L = 3,3-dimelil-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftil-(2)-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2, M = 3,3-dimetiI-5-[4-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenilmerkapto)-butoxi]-indolinon-2, N = 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-amino-fenilszu!finil)-butoxi]-indolinon-2, O = 3,3-dimetil-5-[4-(naftil-(2)-szulfinil)-butoxi]indolinon-2, P = 3,3-dimetil-5-[4-(4-klór-fenil-szuIfinil)-butoxi]-indolinon-2, Q = 3,3-dimetil-5-[5-(4-ciklohexil-fenil-szulfinil)-pentoxi]-indolinon-2, R = 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-szulfinil)-butoxil-indolinon-2, és S = 3,3-dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-szulfinil)- butoxi]-indolinon-2, 1, A vérzési idő meghosszabbodásának meghatározása Előzetes megjegyzés Az emberi szervezetnek, valamint a melegvérűek szervezetének van egy bölcs mechanizmusa, amelynek sérülések esetén a szervezetet meg kell védenie a vérveszteségektől. Ez a rendszer a vérlemezkékből (trombocitákból) áll, Amelyeknek ragasztó tulajdonságaik segítségével gyorsan „el kell tömniök” a sérült eret és így elsődlegesen haemostasis-hoz vezetnek. Emellett a tisztán celluláris vérzéscsillapító mechanizmus mellett a szervezet egy véralvasztó rendszerrel rendelkezik. Ennek a rendszernek a hatására a plazmafaktorok (fehérjetestek hatásos alakká alakulnak, amelyek végül a folyékony plazmafibrinogént fibrinalvadékká változtatják. Az elsődleges haemostasis rendszere, amelyet lényegében a trombociták alkotnak és a véralvasztó rendszer kiegészítik egymást azzal az általános céllal, hogy hatásosan megóvják a testet a vérveszteségektől. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
