183666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-20-oxo-21-halogén-pregnánok előállítására
1 183666 2 A találmány tárgya új eljárás a (IV) általános képlett! 17a-hidroxi-20-oxo-21-halogén-pregnánok előállítására. A (IV) általános képletben Hal jelentése halogénatom. A találmány értelmében a (IV) általános képletű vegyílleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol az -NHCOR3 képletű csoport cisz- és/vagy transz-helyzetű, alC[ jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos szénhidrogéngyök — először opoxidáló-szerrel, majd vízmentes közegben egyidejűleg egy savvval és egy dehidratálószerrel kezelünk, így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 jelentése a megadott. A kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal, majd a Hal csoport bevitelére alkalmas halogénezőszerrel, végül hidrolizálószerrel kezeljük, így a (III) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 és Hal jelentése a megadott. Ezután a kapott (III) általános képletű vegyületet elszappanosítószerrel kezeljük, igy a (IV) általános képletű végtermékhez jutunk. Ha R3 jelentése szénhidrogéngyök, úgy az előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport. Kortizonszármazékok előállítására ismert szintézis például a Sarett-féle eljárás [Klyne, E.: La chimie des Steroides, 171. oldal], amelynek során 3-etoxi-penta-1,3-diénből és benzokinonból kiindulva bonyolult, soklépéses reakcióval nyerhető kortizonacetát. A találmányunk szerinti eljárás alkalmazásával kevés lépéssel kapunk olyan szteroidszármazékokat, amelyek könnyen és jó kitermeléssel kortizonszármazékokká alakíthatók, így az ismert hosszú és bonyolult soklépéses szintézis helyett sokkal egyszerűbben kaphatjuk a kívánt végterméket. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, ezen beiül is elsősorban metilcsoport. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint N-(3-oxo-pregna-4,17(20)-dién-20-il)-formamidból kiindulva és halogénezőszerként brómozószert használva 21-bróm-17a-hidroxi-pregna-4-én-3,20-diont állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás előnyösen a következőképpen hajtható végre: — epoxidálószerként valamilyen persavat, például m-klór-perbenzoesavat, perftálsavat, perecetsavat vagy perhangyasavat alkalmazunk, — a dehidratálást vízmentes közegben úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet toluolban vagy benzolban forraljuk visszafolyatás közben és azeotrópos desztillációval eltávolítjuk a vizet, — bázisként tercier amint, különösen előnyösen piridint alkalmazunk, — olyan halogénezőszeit választunk, amellyel be tudunk vinni egy brómatomot, például piridinium-perbromidot, — hidrolizálószerként gyenge savat, például ecetsavat vagy hangyasavat alkalmazunk, — elszappanosító szerként valamilyen bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk. Azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése szénhidrogéngyök, Barton és munkatársai módszere szerint [J. Chem. Soc. Perkin trans /, 1242, 1975] állíthatók elő. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, előállíthatok úgy, hogy egy (V) általános képletű vegyület — ahol a képletben alci jelentése a megadott — izonitril-csoportját hidratáljuk savas közegben, például ecetsav, propionsav, klór-ecetsav, oxálsav vagy hangyasav jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületek enoléterei előállíthatok úgy, hogy a (VI) képletű vegyületnek egy 3-enoléterét egy (VII) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben alci jelentése a megadott, alc2 jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk. A példákban részletesen ismertetjük a 20-izociano-3-metoxi-pregna-3,5,17(20)-trién előállítását. A találmány szerinti vegyületek igen fontos intermedierek a kortizon-származékok gyártásában; alkalmazásukkal elsősorban az 1048 609. számú francia és a 3 646012. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal kívánjuk szemléltetni. 1. példa (17R)3ß-acetiloxi-2 ’-me ti 1-4 ’-metilén-spiro [androszt-5-én-I7,5’(4’H)-oxazol in] I általános képletű vegyület 3-enolésztere előállítása 300 mg 3yS-acetoxi-acetilamino-pregna-5,17(20)-dién (amelyet Barton és munkatársai módszere szerint [J. Chem, Soc, Perkin 1/1975, 1242] állítottunk elő) 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 100 mg m-klór-perbenzoesavat adunk két részletben, 20 perces időtartam alatt, és a kapott elegyet jeges fürdőn lehűtjük. A savadagolás befejezése után 20 perccel néhány csepp dimetil-szulfidot adunk az elegyhez és visszafolyatás közben forraljuk egy órát, majd félkét órát. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, összekeverjük 50 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd szárítjuk. 300 mg terméket kapunk, amelyet metanolból kristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk 50—60% kitermeléssel. Olvadáspont 178-180 °C;ou= +92° (CHC13; c=l%). NMR spektrumadatok: (CDC13) ppm: 5.25 [1H (6-os szénatomon), széles dublett], 4.90 [ILI (21-es szénatomon), szingulett], 4.5—4.3 [1H 3-as szénatomon), széles], 4.25 [1H (21-es szénatomon), szingulett], 2.05 [3H (acetáton)], .CH3-on 1.95[3H(N^^< )], 1.05 [3H (19-es metilcsoporton), szingulett], 0.80 [18-as metilcsoporton)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
