183652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek előállítására
1 183 652 2 sával végzett redukció; vas vagy cink és valamely sav, például sósav vagy ecetsav alkalmazásával végzett redukció; elektrolitikus redukció és valamely redukáló enzimmel végzett redukció. A fenti reakciókat rendszerint viz és valamely szerves oldószer (pl. metanol, etanol, etil-éter, dioxián, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetilformamid, dimetilacetamid) jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukció módjától, de általában —20 °C és +100°C közötti hőmérséklet alkalmazása célszerű. A reakciót normál nyomáson végezhetjük, de végezhetjük nyomás alatt, vagy csökkentett nyomáson, a körülményektől függően. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom és/vagy R6 jelentése hidroxilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő észter-vegyületeket hidrolizáljuk, vagy a megfelelő benzil-észtereket katalitikusán redukáljuk. Az ily módon előállított (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet a reakcióelegyből a szokásos elválasztási módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk például extrakcióval, betöményítéssel, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával és/vagy vékonyréteg kromatográfiával. Az (I) általános képletű vegyületnek az R4-eI és R5-el jelölt szubsztituensek jelenlététől vagy hiányától függően 2—8 sztereoizomer változata lehetséges. Az egyes izomereknek és ezek elegyeinek az előállítása is a találmány körébe tartozik. Ezeket az izomereket adott esetben külön is előállíthatjuk. Például az (I) általános képletű vegyület egyetlen optikai izomerjét megkaphatjuk, ha a fenti reakciónál a (II) általános képletű kiindulási vegyület egyetlen izomerjét használjuk. Ha a termék kettő vagy több izomer elegye, ezeket különálló izomerekké választhatjuk szét a szokásos elválasztási módszerekkel, például valamely optikailag aktív savval (pl. kámfor-szulfonsavval, borkősavval vagy dibenzoil-borkősavval), vagy valamely optikailag aktív bázissal (pl. cinchoninnal, cinchonidinnel, kininnel, kinidinnel, alfametil-benzilaminnal, dehidro-abietilaminnal) történő sóképzés segítségével, számos kromatográfiás eljárással, vagy frakcionált átkristályosítással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatomtól különböző, S konfigurációjú izomereket alkotnak, melyeknek általában kedvezőbb fiziológiai hatása van, mint a hasonló szerkezetű, de R konfigurációjú vegyületeknek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű biciklusos vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói, gátló hatást gyakorolnak az angiotenzin átalakító enzimre, a bradykinin bontó enzimre (kinináz) és az enkephalinázra különböző állatokban, főleg emlősöknél (pl. ember, kutya, macska, nyúl, tengeri malac, patkány) és ezért gyógyszerként használhatók a magas vérnyomás gyógyítására, megelőzésére vagy kezelésére, és fájdalomcsillapítóként vagy fájdalomcsillapító hatást növelő szerekként használhatók. A találmány szerinti vegyületek csak kis mértékben mérgezőek, jól felszívódnak még orális adagolás esetében is és stabil vegyületek. Ezért, amikor őket a fent említett gyógyszerként használjuk, biztonsággal adagolhatók orálisan vagy parenterálisan magukban, vagy a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, excipiensekkel vagy hígítókkal elkeverve, különböző formákban, mint például porok, granulumok, tabletták, kapszulák, injektálható oldatok, stb. Az adagolás szintje természetesen függ a kezelendő beteg állapotától, valamint az adagolás módjától. Például hipertenzió kezelésénél felnőtt ember esetében a vegyületet orálisan kb. 0,02—20 mg/kg egység dózisban adagolhatjuk, célszerűen kb. 0,2—2 mg/kg dózisban, vagy intravénásán, kb. 0,002—0,2 mg/kg, célszerűen 0,02—0,2 mg/kg dózisban, napi 2—5 adagban a feltételektől függően. A találmány szerinti eljárásnál használt (II) általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk például az „A” reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4 m és n jelentései a fentiek és 0,2 jelentése benziloxi-karbonil-esoport. A (II) általános képletű vegyületeknek az „A” reakcióvázlat szerinti előállítását az alábbiakban részletezzük. Eszerint, valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatva valamely alkalmas oldószerben, egy Schiff-bázist kapunk, melyet redukálva (VIII) általános képletű vegyületet állítunk elő. A szerves oldószer lehet például metanol, etanol, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol vagy toluol, és a reakciót általában —10 °C és + 150 °C közötti hőmérsékleten vezetjük. A reakció lefolyásának elősegítésére célszerű valamely katalizátort, például kénsavat, vagy p-toluol-szulfonsavat, vagy valamely dehidratáló szert, például vízmentes nátrium-szulfátot, vízmentes magnézium-szulfátot, vagy kalcium-kloridot hozzáadni a reakcióelegyhez. A reakció lefolyását úgy is elősegíthetjük, hogy valamely vízelválasztó eszközt (csapdát) használunk. A kapott Schiff-bázist akár közvetlenül a reakcióelegyben, vagy izolálás után a megfelelő oldószerben újra feloldva redukciónak vetjük alá. A redukciót végezhetjük katalitikus úton, szénre felvitt platina vagy palládium katalizátor alkalmazásával, vagy valamely redukálószer, pl. nátrium-bórhidrid, vagy nátrium-ciano-bórhidrid felhasználásával. Úgy is eljárhatunk, hogy a Schiff-bázis képződést és a redukciót egyidejűleg végezzük azáltal, hogy a (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek elegyéhez valamely redukálószert is hozzáadunk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet ezután valamely (IX) általános képletű vegyülettel, vagy annak valamely funkcionális karboxil-származékával reagáltatva (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek funkcionális karboxil-származékai közül megemlítjük többek között a sav-halogenideket, például sav-kloridot és sav-bromidot; sav-anhidrideket, melyeket úgy kapunk meg, ha két mól (IX) általános képletű vegyületből 1 mól vizet eltávolítunk; vegyes anhidrideket, melyeket úgy kapunk meg, ha a (IX) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának hidrogénatomját, pl. etoxikarbonil-, izobutil-oxikarbonil-, benziloxi-karbonil-csoporttal, stb. helyettesítjük; és a (IX) általános képletű vegyületek reaktív észtereit, melyeket az 1-hidroxi-benzotriazolból, N-hidroxi-ftálimidból, N-hidroxi-szukcinirnidből, stb. állíthatunk elő. A reakciót általában valamely alkalmas oldószerben végezzük, ami bármi lehet, ha nem zavarja a reakció lefolyását. Ha a reakció során magát a (IX) általános képletű vegyületet használjuk anélkül, hogy azt valamely funkcionális származékká alakítanánk, a reakciót célszerűen valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
