183636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexigén hatású peptidek előállítására
1 183 636 2 16. példa L - Piroglu tamil - L-hisztidil(tozil)- glicil - O - CH2- gy anta Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de D-piroglutaminsav helyett 3,0 millimól L-pirogJutaminsavat használunk. így 2,90 g mennyiségben a cím szerinti terméket kapjuk. 17. példa L-Piroglutamil-L-hisztidil-glicin-etilamid A 11. példában kapott 2,90 g terméket 0 °C-on 20 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 3 ml etil-amint adunk és az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert és a fölös etil-amint ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot 2 mólos ecetsav-oldattal extraháljuk és szűrjük a gyanta eltávolítása céljából. A peptidtartalmú szűrletet ezután a 2. példában ismertetett módon tisztítjuk, bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapva 138 mg mennyiségben színtelen pelyhes por formájában. A termék a 2. példában ismertetett vékonyrétegkrohomogén, az ott említett következő Rf-értékeket kapjuk: 1-butanol : ecetsav : víz 4 : 1 : 5 térfogatarányú elegyének felső fázisa = 0,15; etil-acetát : piridin : ecetsav : víz 5 :5 :1 :3 térfogatarányú elegye = 0,54; 1- butanol : ecetsav :víz : etil-acetát 1 : 1 : 1 : 1 térfogatarányú elegye = 0,53; 2- propanol : 1 mólos ecetsav-oldat 2 : 1 térfogatarányú elegye = 0,26. Aminosav-elemzésnél a következő eredményeket kapjuk: Glu = 1,02, Gly = 1,00, His = 0,97 és EtNH2 = 0,98. 18. példa L- Piroglu tamü- D - hisztidü(tozü) - gjicil - O - CH2 - gyanta Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de terc-butoxi-karbonil-tozil-hisztidin helyett 3,0 millimól terc-butoxi-karbonü-tozil-D-hisztidint és D-piroglutaminsav helyett 3,0 mülimól L-piroglutaminsavat használva 2,91 g mennyiségben a dm szerinti terméket kapjuk. 19 19. példa L- piroglutamil-D-hisztidU-glicin A 2. példában ismertetett módon eljárva, de a 18. példában kapott 2,91 g terméket kezelve 20 ml hidrogén-fluoriddal és 5 ml anizollal a cím szerinti vegyületet kapjuk 125 mg mennyiségben színtelen pelyhes por alakjában. A termék homogénnek bizonyul a 2. példában említett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban, az ott említett négyféle oldószerrendszerrel a következő Rfértékeket kapjuk: 1-butanol : ecetsav : víz 4 : 1 : 5 térfogatarányú elegyének felső fázisa = 0,14; etil-acetát : piridin : ecetsav : víz 5 : 5 :1 : 3 térfogatarányú elegye = 0,56; 1- butand : ecetsav : víz : etil-acetát 1 : 1 : 1 : 1 térfogatarányú elegye = 0,51; 2- propanol : 1 mólos ecetsav-oldat 2 : 1 térfogatarányú elegye = 0,25. Aminosav-elemzésnél a következő eredményeket kapjuk: Glu = 1,01, Gly = 1,00 és His = 0,97. matográfiás vizsgálatok alapján négyféle oldoszerrendszerrel a Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az A-B-C általános képletű peptidek — a képletben 5 A L-piroglu tamil- vagy D-piroglutamilesoportot jeleírt, ' B jelentése L-hisztidil-, D-hisztidil- vagy L-3’-metil-hisztidücsoport, és C jelentése glidnből, glicin-NHR (ahd R hidrogén- 10 atomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy D-alaninból leszármaztatható csoport vagy -NHR1 általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha 15 A L-piroglutamilcsoportot és B L-hisztidücsoportot jelent, akkor C jelentése gticinből vagy glicin-NHR-ből leszármaztatható csoporttól eltérő -előállítására, azzal jellemezve, hogy a) C helyén glidnből, glicin-NHR-bői vagy D-alanin- 20 ból leszármaztatható csoportot tartalmazó A—B—C általános képletű peptidek — a képletben A és B jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely C képletű, az a-helyzetű aminocsoportján védett aminosavat katalizátor jelenlétében hidroxi-etüezett vagy klór-25 metilezett gyantához kapcsolunk, a kapott (védett C/-0- -CH2-/gyantahordoző) vegyütet c*.-amino-védőcsoportját eltávdítjuk, a kapott vegyületet valamüyen, az (X-aminocsoportján megfelelően védett B képletű aminosawal kapcsoljuk egy dialkíl- vagy dicildoalkií-karbodSniid 30 jelenlétében, az így kapott védett, a gyantahordozóhoz -O—CH2— rögzítőcsoporton át kapcsolódó dipeptid aamino-védőcsoportját lehasítjuk, a kapott vegyületet va* lamilyen, az a-aminocsoportján védett A képletű aminosawal kapcsoljuk egy dialkil- vagy dicikloalkil-karbodi- 35 imid jelenlétében, az így kapott védett, a gyantahordozóhoz —O—CH2— rögzítőcsoporton át kapcsolódó tripeptid védőcsoportjait eltávolítjuk, a kapott tripeptidet a gyantahordozóról lehasítjuk és elkülönítjük, vagy b) C helyén -NHR1 általános képletű csoportot — a 40 képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — tartalmazó A—B—C általános képletű peptidek — a képletben A és B jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamilyen, az a-aminocsoportján megfelelően védett B képletű aminosavat katalizátor jelenlétében hid-45 roxi-etilezett vagy klór-metilezett gyantához kapcsolunk, a kapott (védett B/-0—CH2-/gyantahordozó) vegyületet a-amino-védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott vegyületet valamilyen, azji-aminocsoportján megfelelően védett A képletű aminosawal kapcsoljuk egy dialkil- 50 vagy dicikloalkil-karbodiimid jelenlétében, az így kapott védett, a gyantahordozóhoz —O—CH2— rögzítőcsoporton át kapcsolódó pepiid amino-védőcsoportját eltávolítjuk az így kapott dipeptidet a gyantahordozóról lehasítjuk valamilyen H2NHR] általános képletű alkil- 55 -aminnal — a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott - végzett kezelés útján és a kapott pepiidet elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti a) va©' b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként 60 tiietil-amint használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a peptid lehasítását a gyantahordozóról a hidrogén-fluorid és anizol keverékével végezzük és a peptideket szabad karbonsavként különítjük 65 el. 11
