183555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfanoil benzamid előállítására
1 183 555 2 2. táblázat Alvásidőre gyakorolt hatás Adagolás módja Dózis mg/kg Kezelt egerek alvásideje Kontroli-egerek alvásideje i. p. 80 1,6 Megjegyzés: Barbiturátként pentobarbitált használtunk fel 60 mg/kg-os intraperitoneális dózisban. Az új vegyidet — az ismert neuroleptikumokkal ellentétben — még 200 mg/kg-os szubkután dózisban sem idéz elő katalepsziát patkányokon, és patkányokon nem gátolja a dopaminerg-antagonista anyagok, így apomorfin vagy amfetamin hatására fellépő sztereotip mozgást. A találmány szerint előállított benzamid-származék nem gátolja az áramütéssel, vegyszerekkel (pentetrazollal vagy nikotinnal) vagy hangingerrel kiváltott görcsöket. A benzamid-származék egereknek egyetlen dózisban beadva csak kis mértékben csökkenti a mechanikai úton, vegyszerekkel vagy hő hatására kiváltott fájdalmat. Az új benzamid-származék szív- és érrendszeri hatásait kloralózzal altatott kutyákon vizsgáltuk. Az észlelt eredményeket a 3—5. táblázatban közöljük. Az adatokból a következőket állapíthatjuk meg: — A vegyület csökkenti az artériás vérnyomást; a csökkenés mértéke arányos a dózissal (3. táblázat). — A vegyület nem befolyásolja az acetilkolinnal vagy a bolygóideg ingerlésével kiváltott vérnyomáscsökkenés mértékét. Izolált tengerimalac-ileumon in vitro körülmények között végzett kísérleteink eredményei is azt igazolják, hogy a benzamid-vegyületnek nincs antikolinerg hatása. — A vegyület csökkenti a katecholaminokkal (adrenalinnal és noradrenalinnal), a nyaki verőerek blokkolásával és a kis dózisban adagolt nikotinnal kiváltott vérnyomásemelkedés mértékét (4. táblázat). — A vegyület csökkenti a szerotoninnal kiváltott vérnyomásemelkedés mértékét (5. táblázat). A vizsgálatot altatott kutyákon végeztük, és a reakció stabilizálása céljából a kutyákat klorizondaminnal (gangliopleg hatóanyag) is kezeltük. Tekintettel arra, hogy az 5. táblázat adatai szerint az új benzamid-származék gátolja a szerotonin presszor hatását, az új vegyület és a szerotonin egyéb kölcsönhatásainak felderítése céljából további vizsgálatokat végeztünk. Ezekben‘a vizsgálatokbana "következőket állapítottuk meg: — Az új vegyület izolált patkányméhen gátolja a szerotoninnal kiváltott összehúzódásokat. Az össze-3. táblázat Artériás vérnyomásra gyakorolt hatás Az (1) képletű vegyület Artériás vérnyomás kumulált dózisa %-os változása a kezdeti mg/kg i. v. értékhez vizsonyítva 0,5-21 1-32 2-36 4-48 8-54 16-59 32-58 4. táblázat Az ortoszimpatetikus rendszerre gyakorolt hatás A vizsgálat módja; vizsgált paraméter Az (I) képletű vegyület kumulált dózisa, mg/kg i.v. %-os csökkenés Nyaki verőerek blokkolása . 0,5 0 30 másodpercig 1 30 Vérnyomásemelkedés %-os 2 43 visszaszorítása a kont-4 48 rollokhoz viszonyítva 8 86 16 90 32 100 Andrenalinnal végzett 0,5 5 kezelés •1 3 Vérnyomásemelkedés %-os 2 4 visszaszorítása a kont-4 21 rollokhoz viszonyítva 8 40 16 68 32 84 Noradrenalinnal végzett 0,5 21 kezelés 1 13 Vérnyomásemelkedés %-os 2 30 visszaszorítása a kont-4 30 rollokhoz viszonyítva 8 40 16 49 32 66 Nikotinnal végzett 0,5 0 kezelés 1 • 0 Az ortoszimpatetikus kom-2 0 ponens %-os csökkenése 4 0 8 0 16 49 32 79 5. táblázat Szerotoninnal kiváltott vérnyomásemelkedés gátlása A benzamidszármazék eredete A benzamidszármazék dózisa mg/kg i. v. A szerotonin dózisa >jg/kg i.v. 3' Vérnyomásemelkedés %-os gátlása 30' 60' 90' 120' elteltével 180' 1. gyártási tétel 5 25 62 63 51 51 40 _ 1 37,5 22 8 — — — — 2. gyártási tétel 5 25 78 65 48 43 33 33 1 25 36 11 0 — — — 4
