183520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-(2'-szubsztituált-etil)-1,2,3,5,6,11-hexahidro-11bh-indolo [3,2-g] indozilin származékok előállítására
1 183520 2 13C NMR (CDClj): 9.59(Cl—CH:—CHi), 21.28(C6), 29.97(C13), 31.34(C12), 32.10(C2), 33.83(C1—CH2—CHj), 46.70(d), 48,85(C5), 51.36*(C3), 51,43* (—COOCHj), 67.66(C1 lb), 110.46(C6a), 110.90(C10), 118.04(C7), 119.35(C8), 121.41(09), 127.29(C6b), 133.13(01 la), 136.1 l(C10a), 174.75(—COOCH3)ppm. MS (m/e): la: 327, 326, 325, 311, 295, 267, 253, 239, 223, 221, 185, 184, 169, 168, 167, 157, 156, 130, 129, 115. lb: 327, 326, 325, 311, 295, 267, 253, 239, 223, 221, 185, 184, 169, 168, 167, 157, 156, 130, 129, 115. 5 10 15 6. példa 1 -ß-(2' -cianoetil)- la-etil-1,2,3,5,6,11 -hexahidro- 20 1 lbaH-indolo-[3,2-g]indolizin, és 1 -ß-{2‘ -cianoetil)- lor-etil-1,2,3,5,6,11 -hcxahidro- 1 lb/?H-indolo-[3,2-g]indolizin 6g (15,31 mmol l-etil-l-(2'-cianoetil)-l,2,3,5,6,l 1- -hexahidro-indolo-[3,2-g]indoIizin-4-ium-perklorátot 25 500 ml metanolban oldunk és 1 g 10%-os csontszenes palládium katalizátort adunk hozzá. Keverés közben szobahőmérsékleten telítésig hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, a reakcióelegyet pedig csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 30 A maradékhoz 100 ml vizet és 100 ml diklórmetánt adunk, majd 2 normál nátrium-hidroxid oldattal pH=*10 értékig lúgosítjuk. Elválasztás után a vizes részt még 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát 35 felett szárítjuk. A szárítószerről leszűrt oldatot vákuumban bepárolva, kromatográfiásan kétfoltos anyagot kapunk, amely az la és Ib általános képletű vegyületek keveréke. A reakció során keletkezeit anyagot a 4. példában 40 leírt módon, oszlopkromatográfiásan választjuk szét. Az la cs ib általános képletű anyagok fizikai azonosító adatai a 4. példában lcirtak. 7. példa l-/?-(2' -cianoetil)-la-etil-l,2,3,5,6,l I-hcxahidro-1 lbaH-indolo-[3,2-g]indolizin, és 50 l-/?-(2'-cianoctil)-la-etil-l,2,3,5,6,l l-hexahidro-1 lb/?H-indolo-[3,2-g]indolizin 6,0 g 15,31 mmó!) l-etil-l-(2'-cianoetil)-1,2,3,5,6, 1 l-hexahidro-indolo-[3,2-g]indolizin-4-ium-perklorátot 40 ml jégecet és 40 ml viz keverékében oldjuk. Ezt 55 követően 15 g cinkport adunk hozzá és 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A cinkport ezután kiszűrjük és 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet ammóniumhidroxiddal ph= 10 értékig meglúgosítjuk. Háromszor 80 ml diklórmetánnal kirázzuk, az 60 egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, ily módon kromatográfiásan kétfoltos anyagot kapunk. A keveréket a 4. példában leírt módon, oszlopkromatográfiásan választjuk szét. 65 Termelés: la: 1,87 g (41,6%) Ib: 1,71 g (38,1%) Az la és Ib általános képletű anyagok fizikai adatai a 4. példában leírtak. Szabadalmi igénypontok 1. Az eljárás az la és/vagy Ib általános képletű 1 -etil-1 -(2' -szubsztituált-etil)-l ,2,3,5,6,11 -hexahidro-1 lbH-indolo-[3,2-g]indolizin-származékok — amely képletben R, jelentése etilcsoport, R2 jelentése metoxikarbonii-csoport vagy ciano-csoport — előállítására azzal jellemezve, hogy valamely — adott esetben Ilb általános képletű savaddíciós sóból in situ felszabadított — Ha általános képletű 1 -etiI-indolo-[3,2-g]indolizin-származékot — amely képletben R, jelentése a fent megadottal megegyező, Xs jelentése perklorát anion — valamilyen III általános képletű akrilsav származékkal — amely képletben R2 jelentése a fent megadottal megegyező — reagáltatunk, majd a kapott reakcióterméket perklórsavval megsavanyítjuk, és az így kapott Ic általános képletű 1 -etil-1 -{2' -szubsztituált-etil)-l,2,3,5,6,l l-hexahidro-indolo-[3,2-g]indolizin-4-ium-perhalogenátot — ahol R, és R2 jelentése a fenti, Y° jelentése pedig perhalogénsavmaradék anion — nátrium-bórhidriddel vagy palládium katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük, és a kapott vegyületeket kívánt esetben szétválasztjuk. Elsőbbség- 1981.07.20. 2. Eljárás az la és/vagy Ib általános képletű 1-alkil-l-(2'-szubsztituált-etil)-l,2,3,5,6,l 1-hexahidro-1 lbH-indolo-[3,2-g]indolizin-származékok — amely képletben Rí jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporl vagy ciano-csoport — előállítására azzal jellemezve, hogy valamely — adott esetben IIb általános képletű savaddíciós sóból in situ felszabadított — lia általános képletű l-alkil-indolo[3,2-g]indolizin-származékot — amely képletben Rí jelentése a fent megadottal megegyező, Xs jelentése pedig savmaradék anion — valamilyen III általános képletű akrilsavszármazékkal — amely képletben R2 jelentése a fent megadottakkal egyező — reagáltatunk, majd a kapott reakcióterméket valamilyen perhalogénsavval, előnyösen perklórsavval megsavanyítjuk, és az így kapott Ic általános képletű 1 -alkil-1 -(2' -szubsztituált-ctil)-l,2,3,5,6,1 l-hexahidro-indolo-[3,2-g]indolizin-4-ium-pcrhalogenátot — ahol Rí és R2 jelentése a fenti, Y~ jelentése pedig perhalogén-savmaradék anion — kémiai redukcióval vagy katalitikusán hidrogénezzük, és a kapott vegyületeket kívánt esetben szétválasztjuk. Elsőbbség: 1982. 07. 19. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az Ic általános képletű 1 -alkil-1 -(2' -szLibsztituált-etil)-1,2,3,5,6,11-hexahidro-indolo-(3,2-g]indolizin-4-ium-perhalogenátot — amely képletben Rt, R2 és Ya jelentése az 1. igénypontiján megadott — a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül hidrogénezzük. Elsőbbség: 1982. 07. 19. 4. A 2—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést palládium katalizátor, vagy nátrium-bórliidrid jelenlétében végezzük. 1 db ábra 5
