183515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,1-benzoxazin-2-on-származékok előállítására
1 183515 2 A XI általános képlettel ábrázolható vegyületeket kapjuk. Az a)—d) eljárásokkal kapott termékeket adott esetben végül diasztereomer antipód párjaikra vagy az egyes enantiomerekre választhatjuk szét. Elsődlegesen kapott bázisokat kívánt esetben savaddíciós sókká, savaddíciós sókat szabad bázisokká alakíthatunk. A kiindulási vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő. A XII általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert vegyületek előállítására leírt eljárásokkal állíthatók elő. Az előállítás a megfelelően szubsztituált XIII általános képletű antranilsav-észterből R|MgX általános képletű Grignard-reagenssel — X klór-, bróm- vagy jódatom — az [A] reakcióvázlat szerint végezhető a XIV általános képletű karbinollá, amit foszgénnel vagy klórhangyasav-észterrel a XII általános képletű 3,l-benzoxazin-2-onná alakítunk — Rí és Rí azonosan alkilcsoport —. A XV általános képletű 3,l-benzoxazin-2-onok előállítására — Rí és R: azonos vagy különböző alkilcsoport - a XVI általános képletű o-amino-acetofenonszármazékot R^MgX általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk a [B] reakcióvázlat szerint, majd foszgénnel vagy klórhangyasav-észterrel reagáltatva kapjuk a kívánt 3,l-benzoxazin-2-ont. A XVII általános képletű vegyületek előállítására XII, illetve XV általános képletű 3,1-benzoxazin-2-ont XVIII általános képletű vegyülettel nátriumhidrid jelenlétében reagáltatva, majd a kapott XIX általános képletű reakcióterméket hidrolizálva a [C] reakcióvázlat szerint jutunk a kívánt termékhez. A II általános képletű vegyületek előállításához a XVII általános képletű vegyületekből indulunk ki, ezt a [D] reakcióvázlaton bemutatott módon XX általános képletű bróm-ketonnal reagáltatjuk. A reakció közben képződő hidrogén-bromid megkötésére a XVII általános képletű amin feleslegét vagy bázist, például nátrium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk. A XXI, XXII, illetve XXIII általános képletű aminoketonok a XXIV, XXV, illetve XXVI általános képletű vegyületekből — R]6 benzilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot jelent — az Ri6 védőcsoport lehasításával állíthatók elő. Ha Rió benzilcsoportot jelent, lehasítását katalitikusán hidrogénezéssel platina, palládium vagy Raneynikkel jelenlétében végezzük. Ha R,6 1—4 szénatomos alkil-karboxil-csoport, ezt a védőcsoportot elszappanosítással, elsősorban sav, például híg sósav jelenlétében távolítjuk el. A találmány szerint előállított vegyületeknek értékes gyógyhatásúk van, továbbá gyógyhatású vegyületek előállításához közbülső vegyületként alkalmazhatók. Kiemelkedő vérnyomást csökkentő hatásuk, valamint nagyon hatékony és szelektív tokolizáló hatásuk van. Az új vegyületek broncholitikumként, értágítóként és szívgyógyszerként is használhatók. Jelentős a hatás jó időtartama is. A találmány szerint előállított hatóanyagokat a galenikus gyógyszerészetben szokásos segédanyagokkal a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, tinktúrákká, injekciós oldatokká, kúpokká, inhalációs porokká, permetekké. Az új vegyületek adagja az indikációtól, a beadás módjától és az alkalmazott hatóanyagtól, valamint a kezelendő személy testsúlyától függően változhat. Felnőtteknél vérnyomást csökkentőként való felhasználásnál a perorális adag 5—2000 mg, előnyösen 20—1000 mg. Tokolitikumként 0,1—50 mg, előnyösen 0,5—20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy 0,1 — 10 mg, előnyösen 0,2—2 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákat alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületek vérnyomást csökkentő hatását a következő módszerrel határoztuk meg. Eber, genetikailag hipertóniás, hím patkányok vérnyomását (Okamoto és Aoki törzsből származó SH patkányok) (középnyomás) Weeks módszere szerint az aortába beültetett állandó katéter segítségével Statham-pressure-transducer-en keresztül kompenzációs kijelzőn regisztráltuk. A szívfrekvenciát a pulzushullámok számából határoztuk meg. A szabadon mozgó és a méréshez hozzászoktatott állatoknak egy órás előszakasz után a vizsgálandó anyagot perorálisan adtuk be. A vérnyomást és a szív frekvenciát ezután 6 óra hosszal feljegyeztük. Ha ezalatt a vérnyomás és/vagy a szívfrekvencia kiindulási értékét legalább közelítőleg nem értük el ismét, a következő napon további méréseket végeztünk. A vizsgálandó anyagot 1%-os vizes tilóz-oldattal készült szuszpenzió alakjában nyelőcsőszondával perorálisan adtuk be. A beadott adag 10 mg/kg volt. A vizsgálati módszerre vonatkoznak az Okamoto K. és K. Aoki: Jap. Circul. J. 87, 2821 (1963); Weeks, J. R. és J. A. Jones: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 104, 646 (1960) közlemények. Ezzel a módszerrel határoztuk meg például az l-(3--metiIkarbamoil-4-hidroxi-fenil)-2-( 1,1 -dimetil-3- -[l-(4,4-dimetil-3,l-benzoxazin-2-onil)]-propil-aminol-etanol-metánszulfonát hatását a vérnyomásra (vn, mbar-ban) és a szívfrekvenciára (szf, verés percenként) genetikusán magas vérnyomású patkányokon többszöri perorális beadással. Az eredményt a következő táblázatban ismertetjük: Kiindulási érték 6 órás érték 1. nap 10 mg/kg 274 248 vn 389 390 szf 2. nap 10 mg/kg 238 226 vn 384 345 szf 3. nap 10 mg/kg 214 202 vn 320 360 szf 4. nap 1 ml/kg 217 228 vn 0,9% NaCl 336 328 szf 5. nap 1 ml/kg 252 266 vn 0,9% NaCl 350 325 szf Mint a táblázat adataiból kitűnik, a vérnyomás az első három napon minden beadás után az előző érték alá csökkent. A következő napokon is a vérnyomás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
