183490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív triciklusos aminok előállítására
1 183490 A találmány tárgya eljárás új, biológiailag aktív triciklusos aminok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik előállítására, a képletben a-(CH2)mNRiR2 általános képletű csoport az a-, b- vagy c-helyzetben található, X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilc söpört, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-csoport, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, illetve R> és R2 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt alkotott imidazolilcsoport, és m értéke 0 vagy 1. Az alkilcsoport telített 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoportot, az alkoxicsoport pedig olyan alkil-oxi-csoportot jelent, melyben az alkilcsoport az előzőekben definiált csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket az ilyen típusú vegyületek előállítására szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű karbonsavból vagy kis szénatomszámú alifás észteréből, anhidridjéből vagy halogenidjéből kiindulva — a képletben a karbonsav-funkció az a-, bvagy c-helyzetben van, s X és Y jelentése a fentiekkel megegyező — olyan módon állíthatjuk elő, hogy amennyiben az (I) általános képletben mTM 1, egy (II) általános képletű savat, észterét, anhidridjét vagy halogenidjét egy (III) általános képletű vegyülettel — mely képletében R, és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik — reagáltatunk, és a kapott amidot a szokásos módon, például fém-hidriddel, mint pl. lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk; m —0, egy (II) általános képletű vegyületet primer amiddá, aziddá vagy hidroxámsavvá alakítjuk és az abból Hofmann, Curtius vagy Lossen átrendezéssel kapott (IV) általános képletű izocianátot: hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületből kiindulva is előállíthatjuk — az (V) képletben az oxo-csoport az a-, b- vagy c-helyzetben van, és X, valamint Y jelentése a fentiekkel megegyezik — olyan módon, hogy amennyiben mTM0, az (V) általános képletű vegyületet reduktive amináljuk. így az (V) általános képletű ketont formamiddal, alkil-formamiddal, dialkil-formamiddal vagy egy (III) általános képletű aminnal egy redukáló ágens — például hangyasav, fémhidrid, mint pl. LiAlH4, NaBI-L vagy Na(CN)BHj vagy katalizátor, mint pl. platina vagy szénhordozós palládium, és hidrogén — jelenlétében reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében m=*0, a (VI) általános képletű oximok redukciójával is előállíthatjuk; a (VI) általános képletben az oxim-csoport az a-, b- vagy c-helyzetben van. A redukciót az oximok redukciója során alkalmazott módszerekkel végezhetjük, így például lítiumalumínium-hidriddel, nátriummal vagy nátriumamalgámmal alkoholban, vagy katalitikus hidrogénezéssel, és így az (I) általános képletű amin >kat kapjuk. Az (V) általános képletű ketont például fémhidridekkel, mint pl. lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel redukálva a megfelelő alkoholt jó hozammal kapjuk. Az alkohol hidroxücsoportját a szokásos módon, például tozilezéssel vagy mezilezéssel vagy halogénezéssel távozó csoporttá alakítjuk át és így a (VII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében az R egy olyan távozó csoportot jelent, amely az a-, b- vagy c- helyzetben van, míg X és Y jelentése a fentiekkel megegyezik. A (VII) általános képletben az R csoport előnyösen halogénatomot vagy szulfonil-oxi-, például tozil-oxi- vagy mezil-oxicsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületből kiindulva olyan módon állíthatjuk elő, hogy amennyiben az (I) általános képletbe mTM0, egy (VII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű aminnal vagy savaddíciós sójával kondenzálunk; m = 0 és Rí == R2 «* hidrogénatom, egy (VII) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk, majd a kapott azidot a szokásos módszerekkel, például diboránnal, Raney nikkel és palládium katalizátorok jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy fém-hidridekkel, például LiAlH4-del vagy NaBH4-del redukáljuk és így a megfelelő primer amint kapjuk; m == 1 és R] *** R2 — hidrogénatom, egy (VIT) általános képletű vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk és a kapott nitrilt előnyösen lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az amino-metil-szubsztitucns a bhelyzetben van olyan (V) általános képletű ketonokból is előállíthatjuk, melyek képletében az oxocsoport a-helyzetű, a következő módon: az oxocsoportot a-helyzetben tartalmazó (V) általános képletű ketont — halogénezzíik, előnyösen brómozzuk, és a kapott halogenidet egy (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy — egymás után hidroxil-aminnal, tozil-kloriddal és egy erős bázissal reagáltatjuk (Neber reakció), vagy — egymás után erős bázissal és egy nitrittel reagáltatjuk, majd az oximesoportot redukáljuk, vagy — ammóniával vagy primer- vagy szekunder-aminnal és (para)- és formaldehiddel reagáltatjuk (Mannich reakció), és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében X, Y és m jelentése a fenti, R,’ és IV, jelentése megegyezik Rí és R2 jelentésével vagy egy N-védőcsoportot jelentenek. A (VIII) általános képletű vegyületek keto-csoportját -CH2- csoporttá redukáljuk és így a megfelelő (l) általános képletű vegyületet kapjuk. A redukciót a szokásos módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel, Wolff-Kishner redukcióval vagy Clemmensen redukcióval vagy a megfelelő dialkil-tio-acetál hidrogenolízisével végezzük, majd kívánt e .etben a védőcsoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletű karbonsavak és az (V) álta5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
