183486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új antidion-származékok előállítására
1 183486 2 A találmány tárgya eljárás a Via általános képletü jj ve.;} v etek el 'úlítására. A V t altalán . képletben R ami( »k átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot és Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketálcsoportot, vagy annak valamely tioanalogonját jelenti. Az új Via általános képletü vegyületek a thienamycin és rokonvegyületei gyártási közbenső termékei, melyek az eddig ismerteknél egyszerűbb módon, és jobb kitermeléssel állíthatók elő. Á thienamycin széles hatásspektruma antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Kísérleteink során célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az or-hidroxi-etil-ol dal lánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné való feldolgozását. Azt találtuk, hogy ha egy I általános képletü dialkil-[(szubsztituált amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk — az I általános képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, vagy etilcsoportot jelent —, majd a kapott, Ha és/vagy Ilb általános képletü vegyületet — a lia és Ilb általános képletekben R és Z a már megadott jelentésű — alkálifémalkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, egy (III) általános képletü C-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely kulcsintermedicrnek alkalmas. A III általános képletben R és Z jelentése uz I, Ha és Ilb képleteknél megadottal egyező. AIII általános képletü kulcsintermediere k előállítását külön bejelentésben védjük. A jelen bejelentésben a III általános képletü vegyületek legelőnyösebb képviselőjének az új dietil-[3-acetil-1 ■ -(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-nak előállításmódját a 2a)—2e) példákban adjuk meg. A többi III általános képletü vegyület a 2a)—2e) példákban megadottal analóg módon állítható elő. A III általános képletü vegyület C-acetil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné való továbbalakítás előtt célszerű egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például inerkaptoetanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot, majd az így kapott lv általános képletü vegyületet — melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas etilén-ketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése az I—III általános képleteknél megadott — piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk. likkor egy V általános képletü vegyületet kapunk, melyben R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. A V általános képletü vegyület cisz- és transz izomerek keveréke, melyből a thienamycin kívánt esetben közvetlenül is előállítható. 2 Az V általános képletü vegyületeket ezután VI általános képletü vegyületekké alakítjuk. A VI általános képletben R, Y1 és Y2 jelentése a már megadott, és X kilépő csoportot jelent, mely kilépő csoport nidroxilcsoport, -0-S02-R2-csoport vagy halogénatem lehet, (R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, alkil-fenil, vagy naftilcsoport). Ha az V általános képletü vegyületet valamely alkalmasan megválasztott komplex-fémhidricdel, előnyösen alkálifém-tetrahidrido-boráttal redukáljuk, akkor a kapott reakcióelegyből az olyan VI általános képletü transz-konfigurációjú vegyület, melyben Y* és Y2 valamint R a már megadott jelentésű, és X hidroxilcsoportot jelent, jó kitermeléssel kinyerhető. Ha az előbb ismertetett, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó transz-vegyületet rövidszénláncú alkil-, vagy valamely R2 jelentésének megfelelő aril-szulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk, egy X helyén -O-SO2-R2 csoportot tartalmazó újabb VI általános képletü vegyületet nyerünk. Ha az X helyén -O-SO2-R2 csoportot tartalmazó származékot alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk, akkor a megfelelő, X helyén halogénalomot tartalmazó VI általános képletü vegyületet kapjuk. Azt találtuk, hogy a Via általános képletü vegyületeket az X helyén halogénatomot tartalmazó VI általános képletü termékekből alkálifémcianiddal való reagáltatás útján állíthatjuk elő. A (IV), (V) és (VI) általános képletü új vegyületek előállításmódját külön bejelentésekben védjük, de a példákat a jelen bejelentésben is megadjuk, minthogy azok a (Via) általános képletü vegyület kiindulási anyagaira vonatkoznak. A találmány tárgya eljárás a (Via) általános képletü új vegyületek előállítására, — a (Via) általános képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxícsoporttal szubsztituált benzilcsoportot és Y‘ és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketaicsoportot, vagy annak valamely tioanr.logonját jelenti — oly módon, hogy egy a (VI) általános képletü vegyületek szűkebb körébe eső oly vegyületet, melyben R, Y1 és Y2 jelerttése a fenti és X halogénatomot jelent — alkálifém-cianiddal reagáltatunk. A fenti reakciót célszerűen dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten. Az eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 7. példa 4-(Cián-metil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon (Via általános képletű vegyület, transz módosulat, melyben R — 2,4-dimetoxi-benzil, Y1 és Y2 = etilénketál, és X — cianocsoport). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
