183441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 441 2 A találmány tárgya eljárás új piridoxinszármazékok előállítására. A találmány szerinti pridoxinszármazékokat az (I) általános képlettel illusztrálhatjuk, ahol R jelentése -CHX-CHXi -OR2, —CH2 -(CH2 )n-CH2 - -OR2 vagy -CHY-(CH2)n-CH2R2 képletű csoport — ahol n jelentése 0 vagy 1, X és X] egymástól különbözőek és hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése fenil-, illetve egy- vagy kétszeresen szubsztituáit fenilcsoport — ahol a szubsztituens klóratom metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy’ metoxiesoport lehet -, Rí jelentése hidrogénatom vagy —CO—NH-R3 képletű csoport - ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport. A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyitletek savaddíciós sóinak előállítására is vonatkozik, melyek sósav, oxálsav, fumársav, maleinsav vagy pamoensav hozzáadásával alakíthatók ki. A találmány tárgyát képező (1) általános képletű vegyületek egy csoportját azok a vegyületek alkotják, ahol X, X) Y és n jelentése a fenti, R2 jelentése pedig fenil-, illetve egy vagy két metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-etil-, 2-n-propil-, 2-izo-propil- vagy 2-metoxi-fenil-csoport vagy 3,4-dímetoxi-fenil-csoport vagy 2-izopropil-5-metil-fenil-csoport vagy 4-klór-fenil csoport, és R] jelentése hidrogénatom vagy n-metil-karbamoil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddiciós sói. A találmány tárgyát képező vegyületek közé tartoznak például az alább felsorolt vegyületek: 4.5 -Dihidroxi-metil-3{2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-(2-hidroxi-3-fenoxi-ctil-amino-propoxi)-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-l2-hidroxi-3-[(3-fenil-l-metil-l-propil)-amino]-propoxi}-2-metil-piridín 4.5- Dihidroxí-metil-3-[2-hídroxí-3-(3-metil-fenoxi-etil-amin o)-pro poxi ] -2 -m etil -piri din 4.5 -Dihidroxi-metil-3 -[ 3 -(2 -e til -fen oxi -etil -amin o)-2 -hid - roxi-propoxi]-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[ -(2,6-dimetil-fenoxi-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(3,5 -dimetil-fenoxi-e til-amino)-propoxi]-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-2-metil-etil- < -amino)-propoxi]-2-meil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-j2-hidroxi-3-(l-metil-2-fenoxi-etil-aminoj-propoxi ]-2-metil -piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-izopropil-5-metil-fen oxí-etil -amino)-propoxi ]-2-metil -piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-fenil-l-metil-etil-amino)-propoxi]-2-me til -piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(4-metil-fenoxi-etil-amin o)-propoxi ] -2 -metil -piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-n -propíl-fenoxi-etil -amino)-propoxi)-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-|2-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxietil-amino )-propoxi]-2-metil-piridin 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(3.4-dimctil-fenoxi-propil-amino)-propoxi]-2-mctil-piridín 4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(4-klór-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin 2 4.5- Di-(N-metil-karbamoi]-oxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2- -metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin 4.5- Di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-3-(2-hidroxi-3-fenoxi -etil -amino-propoxi)-2-metil-piridin valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddiciós sói, például sósavval, oxálsawal, fumársavval, maleinsawal vagy pamoesawa) alkotott sóik. A fenti (I)általános képletű vegyületek a 3-helyzetben levő oldalláncúkban egy vagy több aszimmetria centrumot tartalmaznak, így a vegyületek optikai vagy helyzeti izomerek vagy ezen izomerek keveréke formájában állíthatók elő. Az izomerek keveréke rezolválható, és kívánt esetben az előállítási eljárás során egy alkalmas lépésnél alkalmazott ismert módszerrel a megfelelő izomerré alakítható. A találmány az egyes izomerek előállítására, valamint ezen izomerek racém elegyének előállítására is kiterjed. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológjai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmassá teszik ezeket a vegyületeket artériás hipertónia, angina pectoris, valamint az agy vagy a szívizom vérellátási zavarainak kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amikor legalább egy, a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó vagy hígítószerrel vagy adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek a (II) képletű a, a-izopropilidén-piridoxolból vagy annak valamely sójából, például hidrokloridjából állítható elő. A (II) képletű vegyületeket W. Korytnyk ismerteti a J. Org. Chem. 27, 3724, (1962) irodalmi helyen. A. Rt szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása A (II) képletű dimetil-ketál-származékokat először allil-kloriddal kondenzáltatjuk alkalmas oldószerben, például 1—3 szénatomos alkoholban, mint pl. etanolban vagy metanolban nátrium jelenlétében visszafolyató hűtő alatt, így (III) képletű 3-0-allil-a, a-izopropilidénpiridoxolt állítunk elő, melyet szobahőmérsékleten tovább reagáltatunk N-bróm-szukcinimiddel víz jelenlétében alkalmas oldószerben, például benzolban, dietiléterben vagy diizoporpil-éterben, így két brómhidrin keveréké: állítjuk elő, melyet nátrium-hidroxidda! kezelünk, és így (IV) képletű 3-0-(2,3-epoxi-propil)-a, a-izopropilidén-piridoxolt kapunk. A (IV) képletű epoxidot ezután visszafolyató hűtő alatt, alkalmas oldószerben, például 1-3 szénatomos alkoholban, mint pl. metanolban egy (V) képletű primer aminnal — ahol R jelentése a fenti — kondenzáltatjuk. Az így kapott intermedier ketálokat azután erős savval, például sósavval hidrolizáljuk 25 és 80°C közötti hőmérsékleten, és így a vegyületet szabad bázis formájában kapjuk. B. R i helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazz (]) általános képletű vegyületek előállítása A (III) képletű vegyület ketál csoportját adott esetben sósavval hidrolizáljuk és az így kapott két szabad hidroxi-metil-csoportot alkalmas (VI) képletű izocianáttal — ahol R3 jelentése a fenti - kondenzáltatjuk, és így a (VII) képletű vegyületet kapjuk, ahol Rí jelentése —CO-NH-R3. A (VII) képletű vegyületeket azután víz jelenlétiben, alkalmas oldószerek — például etil-éter) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
