183430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-(1-feniletil)-3,3-difenilpropilamin, illetve az N-(1-feniletil)-3,3 difenilpropilamin HCL ciklodextrin zárványkomplexének előállítására
1 83 480 2 A találmány tárgya eljárás a/, N-( I -feniletil )-33-difetiilpropilamin, illetve az N-( 1 -fcniletil)-3,3-difenilpropilamin-hidroklorid ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének előállítására olymódon, hogy az N-( I -fen iletil)-3,3-difcnilpropilamin bázist, illetve hidrokloridját vizes és/vagy etilalkoholos közegben ciklodextrinnel reagáltatjuk keverés közben 4-60°C-onés kívánt esetben az N-( 1 -fcniletil)-3,3-difenilpropilamin-hidrokIorid-cikIodextrin komplex előállítására a kapott N-( 1 -feniletil )-3,3- -difenilpropilamin-ciklodextrin komplexet sósavval kezeljük. Az. N-(l -feniletil)-3,3-difenilpropilamin (a továbbiakban fcndilin) koszorúértágító kalciumantagonista hatóanyag (előállítását a 150.534 számú magyar szabadalmi leírás tartalmazza). Az anyag olajszerű folyadék, gyógyszerként alkalmazásra a hidroklorid sója kerül Sensit néven. Szilárd gyógyszerfonna csak a hidrokloridból állítható elő. A fendilin hidroklorid vízzel nagyon rosszul nedvesedik, kimondottan hidrofob jellegű anyag. Ezért a fendilin felszívódásának sebessége és mértéke nem kielégítő. Célunk olyan eljárás kidolgozása volt, melynek segítségével a fendilin, illetve hidrokloridja jobban és gyorsabban oldódó formába hozható, és ezzel a felszívódás sebessége és mértéke számottevően megjavítható. Felismertük, hogy ha a fendilint, illetve hidrokloridját ciklodextrin-zárványkomplexszé alakítjuk, az így keletkezett komplex a gyomorsavnak megfelelő pH-értéken és hőmérsékleten sokkal gyorsabban és lényegesen nagyobb koncentrációban oldódik, mint az eredeti molekula. Mint ismeretes, a ciklodextrin-molekulák hengersz.erű felépítésűek, belső felületük apoláros jellegű, és így hidrofob molekulákat tudnak magukhoz kötni zárványkomplex formájában. Ilyen hidrofob molekula lehet a fendilin vagy a hidroklorid-sója is, melyek vízben rendkívül rosszul oldódnak. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fendilint ciklodextrinekkcl reagáltatva, két molekula ciklodextrin képez egy' molekula fendilinnel zárványkomplexet, mely a gyomorsav pH-jának megfelelő vizes sósav oldatban meglepő módon elveszíti egyik ciklodextrin molekuláját, és nagy sebességgel molekulárisán diszperz állapotba megy át. így az eddig ismerteknél jelentősen jobb oldékonyságot és ezáltal jobb biológiai hasznosíthatóságot lehet megfigyelni. A ciklodcxtríncket és a fendilint intenzíven keverve vizes és/vagy etanolos közegben, a fendilin molekula kiszorítja a ciklodextrin üreg belsejében elhelyezkedő vízmolekulákat, és apoláros-apoláros kölcsönhatást létesítve, létrehozza a zárványkomplexet. A ciklodextrinekkel végezhető molekuláris kapszulázásnak az általunk tapasztalatukhoz hasonló, sóképzésscl kombinált, részleges ciklodextrinvesztéssel járó intenzív oldási folyamata tudomásunk szerint nem ismeretes. Ennek az a lényege, hogy a nem ionos kötésű vendégmo- Ickulát ionizáljuk, amikoris az ionos kötés kialakulása miatt fellépő nagy töltés-erősség és a velejáró nagyfokú hidratáltság letaszítja a vendégmolekuláról a ciklodextrin burkolatot. Amennyiben vízben rosszul oldódó, kristályos rácsszcrkezettel rendelkező nem ionos vendégmolekula zárványkomplexét visszük ilymódon ionos állapotba. akkor a kristály-szemcse robbanásszerűen szétesik és molekulárisán diszperz állapotba, azaz oldatba kerül a teljes anyagmennyiség. 1 Az. így létrejött molekulaszerkezet viszonylag jól oldható, mert egyik vége az ionizáltság következtében hidratált, a másik egyébként erősen apoláros és ezáltal a molekula rossz oldhatóságát okozó - része kívülről hidrofil ciklodextrin gyűrűvel van burkolva. A fendilin vízben nem oldódik, de még hidrokloridja is rendkívül rosszul oldható. Ha a szabad bázist hozzuk össze sósavval, akkor a bázis olajcscppek felületén kialakuló erősen hidrofob hidroklorid gátolja nemcsak az. oldódást, de még a további sóképz.ődést is. Ha a fendilin egy molekulája két molekula ciklodextrinnel zárványkomplexet képez, vízben viszonylag rosszul oldódó kristályos anyagot kapunk. Ha azonban ez a zárványkomplex savas közegbe kerül (például gyomorsavba), akkor a fendilin nitrogén atomja protonfelvétellcl ionossá válik, és lelöki magáról a nitrogén atom közelében elhelyezkedő ciklodextrin gyűrűt. Ennek eredményeképpen olyan szerkezet alakul ki, amelyben a fendilin ionos feniletilamino része szabadon van, nagymértékben hidratálva, az apoláros difenilpropil csoport pedig egy molekula ciklodextrinnel képez komplexet. Tehát a 2:1 arányú komplexből savas közegben 1:1 arányú komplex képződik, ezért a fendilin-ciklodextrin komplex savba jutva rendkívül gyorsan rnolekulár-diszperz állapotba kerül, azaz oldódik. A fendilin hidrokloridjának ciklodextrin komplexe és a fendilin ciklodextrin komplexe egyaránt jól oldódik vízben. Így mind a bázisforma 2:1 mólarányú komplexe ■(hatóanyagtartalom körülbelül 11 %), mind pedig a hidroklorid 1:1 mólarányú komplexe (hatóanyagtartalma átlagosan 21%), a fendilin hidrokloridhoz képest jelentősen megnövekedett oldékonysága és ezzel biológiai hatékonysága miatt igen alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállított fendilin-ciklodextrin komplexek fehér színű, porszerű mikrokristályos anyagok, melyek gyógyszerkészítményekként kikészítve használhatók fel legelőnyösebben. E gyógyszerkészítmények a hatásos mennyiségű fendilin ciklodextrin zárványkomplexeket tartalmazzák, adott esetben szervetlen vagy szerves, gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények előnyös kikészítési formája a tabletta, a drazsé, vagy kapszula, esetleg szirup, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, glicinncl és/vagy síkosító anyagokkal például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal és sóival, polietilénglikollal. kötőanyagokkal, töltőanyagokkkal, festékekkel, ízesítőszerekkel együtt tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak és önmagukban ismert módon, például keverő, szemcsésítő, drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 10-40% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtájától, kortól és az. egyén állapotától ftigg. Az alábbiakban — igényeink korlátozásának szándéka nélkül - találmányunk részleteit néhány kiviteli példán szemléltetjük. /. pclűíi 10 g 15% víztartalmú (i-cik!odextrinl (7,5 mmöl) 40 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendálunk, majd 0.96 g (3 mmól) lendilin 2 ml 96 térfogat'.'-os etilalkohollal készült elegyet csepegtetjük hozzá, intenzív keverés közben. További 5 órán át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük. szárítjuk. 5 10 15 20 2E 30 35 40 45 50 55 60 65
