183384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkrisztin előállítására
1 183 384 2 A szerves fázist megszárítjuk és az illékony alkotórészeket vákuumban lepárolva barnásvörös maradékot kapunk, amely a fenti oxidáció során képződött vinkrisztinből áll; súlya 88,3 mg. A maradékot 5,1 g szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 5 növekvő mennyiségű (1—8 %) metanolt tartalmazó metilén-diklorid gradienssel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfia alapján vinkrisztint tartalmazó frakciókat egyesítjük.. Az oldószert lepárolva 36,4 mg vinkrisztin-frakciót (szabad bázis) kapunk, amely az elemzés alapján körül-10 belül 75 % tisztaságú (körülbelül 26 %-os kitermelés). A fenti eljárással 35 %-os kitermelésig állítunk elő vinkrisztint a vinblasztin szabad bázis mennyiségére vonatkoztatva. Az a tény, hogy az oxidációt -20° és -35 °C között 15 hajtjuk végre a dikróm-trioxid-kénsav eleggyel végzett oxidáció —60 °C-os hőmérséklete helyett, határozottan előnyössé teszi az új eljárást. Ezenfelül a reakció körülményei között az oldószerként használt acetonitril nem reagál a vinblasztinnal vagy a vinkrisztinnel, szemben a 20 standard krómsavas-kénsavas oxidációnál használt acetonnal. A fenti oxidációs eljárással előállított vinkrisztin intravénásán adható gyógyszer számára szükséges mértékben tisztítható meg szilícium-dioxidon és/vagy alumí- 25 nium-oxidon kromatografálva, vagy átkristályosítás útján. A vassó-hidrogén-peroxid keveréket savval, mint perklórsawal, ecetsavval vagy kénsavval együtt használjuk. E savak közül előnyben részesítjük a jégecetet. Oldószerként előnyösen acetonitrilt alkalmazunk. Azonban minden olyan oldószer használható, amely - az acetonitrilhez hasonlóan - nem hajlamos arra, hogy a vassal koordinációs vegyületet vagy kelátkomplexet képezzen. Perklorátsóként vas-diperklorátot részesítünk előnyben. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás vinkrisztin előállítására, azzal jellemezve, hogy oldószerben vinblasztin-szulfátot -20° és -40 °C közötti hőmérsékleten savas vas-di-perklorát-hidrogénperoxid keverékkel oxidálunk, majd a reakciókeveréket meglúgosítjuk és a képződött vinkrisztint belőle kivonjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidáló keverék savként jégecetet tartalmaz. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vinblasztin-szulfátot olyan oldószerben oldjuk, amely vassal szemben nem mutat komplexképző hajlamot. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetonitrilt használunk. Ábra nélkül 3
