183382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 382 2 az indirekt farokcsípési módszerrel mértük (BP Recorde W+W). A vérnyomást és a szívverést a kezelés első és negyedik napján mértük 1 órával az adagolás előtt és 1 és 5 órával az adagolás után. összehasonlító anyagként a hidralazint (1-hidrazino-ftálazin) és az a-metil-dopát 5 használtuk. Az eredményeket az 1. és 2. táblázat tartalmazza. Az 1. és 2. táblázatba foglalt mérési eredmények alapján a következőket állapíthatjuk meg: Az l,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi 1’,6’-dimetil-ergo- 10 lin-8’0-karbonil)-karb amid a vizsgált két, 25 és 5 mg/kgos dóziósban csökkentette a vérnyomást; ez a hatás hosszantartó, mivel a negyedik napon is mind 1, mind 5 órával az adagolás után jelentős volt. Az l,3-diciklohexil-3-(6’-metil-ergolin-8’(3-karbonil)- 15 karbamidot 25 és 5 mg/kg dózisban vizsgáltuk; a magasabb dózissal mind az első, mind a negyedik kezelési napon a vérnyomás szignifikáns csökkenését mértük; az 5 mg/kg dózisban kevésbé jelentős antihipertóniás hatás mérhető. 20 Az 1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’-metil-ergolin- 8’/5-karbonil)-karbamid 25 mg/kg dózisban a kezelés első napján jelentősen csökkentette a vérnyomást; hipertóniás hatást figyelhettünk meg még a kezelés nagyedik napján is, bár az az adagolás utáni első órában kevésbé jelentős volt. Az 1,3-diizo-propil-3-(6’-metil-ergolin-8’/3-karbonil)karbamidot 1 és 0,5 mg/kg dózisban vizsgáltuk és az adagolás rendje és módja szerinti jelentős vérnyomás csökkenést észleltük. Az 1,3-di-ter-butil-3-(lO’a-metoxi-6’-metilergolin-8’0- karbonil)-karbamid, melyet 10 és 2 mg/kg dózisban adagoltunk szintén az adagolás rendje és módja szerint csökkentette a vérnyomást; a legerősebb hipertóniás hatást a negyedik napon egy órával a 10 mg/kg dózisú adagolás után mértük. Minden vizsgált vegyület csak mérsékelt brachikardiát okozott. Az 1,3-diciklohexil-3-(6’-allil-ergolin-8’/3-karbonil)karbamidot 25 mg/kg dózisban adagoltuk és ez a vérnyomás csökkenését eredményezte mind az első, mind a negyedik napon, de a negyedik napon a hatás jelentősebb volt. Ez hosszantartó hatás volt és 5 órával az adagolás után érte el csúcspontját. A dózisra vonatkoztatott reakciógörbét határoztunk meg az l,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-r,ő’-dimetil-ergolin-8’|3-karbonil)-karbamid hipotoniás hatásának értékeléséhez. 10, 1 és 0,1 mg/kg testsúly dózisokat vizsgál-25 2. táblázat SHR patkányok szívverésének változása (4 állaton mért adatok átlagértéke) 1. nap 4. nap Vegyület Dózis (mg/kg) OS a szívverés változás (A verés/min) 1 5 1 5 órával órával az adagolás után órával órával az adagolás után 1,3-diciklohexil-3-( 10’a-metoxi-1 ’,6’-25-2-12-17-20 dimetilergolin-8’/3-karbonil)-karbamid 5-5-20-20 + 15 l,3-diciklohexil-3-(6’-metilergolin-8’(3-25 +5-20-17-2 karbonil)-karbamid 5 0-10 0 0 l,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’metilergolin-8’0-karbonil)-karbamid 25 —20-10 0-20 l,3-diizo-propil-3-(6’-metilergolin-8'/3-1-30-35-35-30 karbonil)-karbamid 0,5-20-12-20-7 1,3-di-ter-butil-3 -( 10’a-me toxi-6 10 0-30 + 17-10 metilergolin-8’d-karbonil)-karbamid 2-10-10-20-12 l,3-diciklohexil-3-(6’-allilergolin-8’(3-karbonil)-karbamid 25-20-20-27-10 1,3-di-ter-butil-3-(l 0’a-metoxi-1 ’,6’-0,1-2 +3-4-8 dimetil-ergolin-8’/3-1-20-23-27-22 karbonil)-karbamid 10 +15-13-2 +6 1,3-di-ter-butil-3-(l ’,6’-dimetilergolin-1-22-20 +7-8 8’0-karbonil)-karbamid 12,5-10-15 +2 +5 hidralazin 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 + 18 + 15 0E-metil-dopa 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 + 10 3
