183349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolobenzoxazin-származékok és sóik előállítására
1 183 349 2 2. példa 5,5a,6,6a,(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-4H-indolo[3,4-g, h] [ 1,4]-benzoxazin 8 g, az 1. példában kapott terméket hidrogén beáramoltatása közben 100 cm3 tiszta ecetsawal kevertétünk 2 g 10 % palládiumot tartalmazó szén jelenlétében, majd másfél óra múlva az egész elegyet leszűrjük, ecetsavval öblítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 250 cm3 víz hozzáadása után az egész elegyet lehűtjük, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és az 5,4 g kapott gyantát szilíciumdioxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: kloroform és metanol 95:5 arányú elegye). Rf = 0,2 értékű frakciókat izolálunk és 4,75 g terméket kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk és a termék 128 és 158 °C-on olvad. 3. példa 4, 6, 6a (RS), 8, 9, 10a (RS) - hexahidro - 7H - indolo[ 3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin-hidroklorid 4,4 g, a 2. példa szerint kapott indolin-származékot inert atmoszférában másfél óráig keverünk 250 cm3 metilénkloridban 17,6 g aktivált mangándioxiddal, az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 4,2 g kapott gyantát szilíciumdioxid oszlopon kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként etilacetát, metanol és ammónia 92:5:3 arányú elegyét használjuk. 1,3 g kívánt terméket kapunk, amely 110 °C-on olvad. A hidroklorid előállítása 2,38 g, fent leírt módon kapott bázist feloldunk melegítés közben 50 cm3 metilénkloridban, majd az elegyet lehűtjük és 5 cm3 3 n sósavas étert adunk hozzá, izoláljuk és metilénkloriddal mossuk. A keletkezett csapadékot megszárítjuk, 7,25 g hidrokloridot izolálunk, melyet metanolból átkristályosítva tisztítunk. 1,98 g kívánt hidrokloridot kapunk, amely 250 °C felett olvad. Analízis a C13H15N2 0C1 képlet alapján (molekulasúly 250,7) számított: C% 62,28; H% 6,03; N% 11,17; Cl% 14,14 talált: 62,4 6,1 11,2 14,2. Az 1. példa A lépésében kiindulási anyagként használt 4-amino-1 -benzoil-1,2,2a,3,4(RS),5(RS)-hexahidro-benz[c,d]indol-5-olt az alábbi módon állíthatjuk elő: 20 cm3 etanolból és 430 mg 98 %-os káliumból káliumetilátot állítunk elő, majd az elegyet lehűtjük 0 °C-ra és 4,46 g l-benzoil-l,2,2a,3,4(RS),5(RS)-hexahidrobenz[c,d]indol-5-on-(4-metil-fenil)-szulfonoil-oxim 20 cm3 etanollal és 20 cm3 kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá, majd az egészet keverés közben 0 °C-on éjjel állni hagyjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 200 cm3 étert adunk hozzá és az elegyet 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk, dekantáljuk, a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, etanolban többször felveszszük és vákuumban szárazra pároljuk. 1,25 g nátriumbórhidrid 25 cm3 etanollal készített 95 %-os oldatát csepegtetjük keverés közben 3,8 g, fent kapott 4-aminol-benzoiI-l,2,2a,3,4-(RS)-5(RS)-hexahidro-benz-[c,d]indol-5-on-hidrokloridhoz 80 cm3 etanolban 0 °C-on majd egy óra múlva a hőmérséklet ismét 22 °C-ra emelkedik, további egy óra múlva néhány cm3 vizet, majd 25 cm3 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, az elegyet kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és 1,8 g kívánt terméket kapunk, amely metilénkloridból történő átkristályosítás után 173 °C-on olvad. 4. példa 5,5a,6,6a(RS)7,8,9,10a(RS)-oktahidro-4-fenilmetil-7- metil-4H-indolo[3,4-g,h] [ 1,4]-benzoxazin 10 g, az 1. példa szerint kapott terméket feloldunk keverés közben és inert atmoszférában 200 cm3 acetonitilben 50 °C körüli hőmérsékleten az oldatot lehűtjük és lassan 19,6 cm3 30 %-os vizes formaldehid-oldatot. majd 3,27 g nátriumciánobórhidridet adunk hozzá, az elegyet egy óráig keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 500 cm3 vizet adunk hozzá és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott 10,2 g gyantát szilíciumdioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Rf = 0,5 értékű frakciókat kapunk és a kapott termék súlya 9 g, amely izopropiléterből történő átkristályosítás után 106 °C-on olvad. 5. példa 5,5a,6,6a(RS),7,8,9,10a(RS)-oktahidro-7-metil-4H-indolo[3,4-g,h] [l,4]-benzoxazin A 4. példa szerint kapott 9 g terméket hidrogén beáramlása közben 150 cm3 ecetsavban 2,25 g 10 % palládiumot tartalmazó szén jelenlétében keverjük és 1 óra 20 perc után az elegyet leszűrjük, ecetsawal öblítjük ás csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az elegyhez vizet adunk, majd lehűtjük, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7 g kapott gyantát szilíciumdioxidon kromatografálással tisztítunk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Az Rf = 0,3 értékű frakciókat kinyerjük és 4,9, g kívánt terméket kapunk, amely izopropiléterből történő átkristályosítás után 135 °C- on, majd 148 °C-on olvad. 6. példa 6 6a,(RS),7,8,9,10a[RS]-hexahidro-7-metil-4H-indolo [3,4-g,h] [ 1,4]benzoxazin-hidroklorid 5.2 g, 5. példa szerint kapott indolint inert atmoszférában 1 éjjel 250 cm3 metilénkloridban 20,2 g aktivált mangándioxiddal együtt keverünk, az elegyet leszűrjük, metilénkloriddal mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és 5 g kapott gyantát szilíciumdioxidon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. 3,4 g kívánt terméket kapunk, amely 216 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
