183325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrocsoporttal szubsztituált új apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi benzoátok előállítására
1 183 325 2 Az első klinikai vizsgálatokat a hatóanyagot tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinktúra, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% és 0,1% (-)-9-nitro-, illetve (—)-ll-nitro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot tartalmazó krémeket alkalmaztunk. A beteg-anyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alap-betegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek. A választott betegeket 5-ös csoportokban az úgynevezett plaque-módszerrel vizsgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referencia-anyagnak használt, a psoriasis kezelésére elteijedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak. A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve jávulásáig (általában 1—6 hét). A hatást három tünet — gyulladás, beszűrődés és hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük ás a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük. A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást. A találmány tárgya eljárás az új (la) képletű 9-nitroés/vagy (Ib) képletű ll-nitro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátok és gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű vegyületet salétromsavval ecetsav vagy anhidridje jelenlétében nitráljuk, és a kapott, az (la) és (Ib) képletű vegyületekből álló keveréket kinyeijük, vagy kívánt esetben a keveréket komponenseire bontjuk, és a kapott (la) vagy (Ib) képletű terméket kívánt esetben gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány tárgya továbbá a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz-gátló hatású gyógyászati készítmények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy az (la) és/vagy (Ib) képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóját és adott esetben további gyógyhatású anyago(ka)t a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében az új (II) képletű vegyületből indulunk ki. E vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az apovinkaminolt 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A kapott (II) képletű vegyületet ezután nitráljuk. A nitrálást célszerűen tömény salétromsavval ecetsav vagy anhidridje jelenlétében végezzük. A nitrálásnál előnyösen jégecetes, vagy ecetsavanhidridesközeget biztosítunk. A műveletet hűtés közben, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Ezután a savfölösleget megkötjük, majd a reakcióelegyből extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel az (la) és (Ib) képletű termékek keverékét kinyeijük. Kívánt esetben a termékkeveréket komponenseire választjuk szét. Célszerűen kromatográfiás módszert alkalmazunk a komponensek izolálására. A kapott termékeket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a készítményhez. A sóképzést 3—6 pH értéken végezzük. Gyógyszerkészítmény előállítása esetén az (la) és/vagy (Ib) képletű hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranolt, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressiv anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, például krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk. A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit is. A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk. Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkohol-típusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikólban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradék-fázishoz keverjük. A zsiradék-fázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót. A krém tartalmazhat továbbá emuige át orok at, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooletátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metilésztert. A kapott krém előnyösen 0,25—2,0% hatóanyagot, 45—50% glikolt, 23—27% paraffinolajat, 11 — 15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz. A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradék-fázisba inkorporáljuk. A hatóanyagból szoluciót, tinktúrát is készíthetünk, mely oldószerként például 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40—55% 96%-os etanolt és adott esetben a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat. Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk. Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá, vagy bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
