183321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-blokkoló hatású indol-származékok előállítására
1 183 321 2 A találmány tárgya új eljárás |3-blokkoló hatású indolszármazékok előállítására. A találmány szerint a 0-blokkoló hatású (III) vagy (IV) általános képletű indol-származékokat állítjuk elő (I) vagy (II) általános képletű indolil-spiro-dioxolán-vegyületeknek Lewis-sawal iners oldószer és adott esetben tercier amin adalék jelenlétében való reagáltatásával. Az általános képletekben X halogénatomot, Y egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, A (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Z hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport vagy p-toluolszulfonilcsoport. Az utóbbi időben nagy érdeklődés mutatkozott a (3-blokkolók, mint a keringési rendszerre ható gyógyszerek iránt, és számos ^-blokkoló hatású vegyületet fejlesztettek ki. Nagy hatású 0-blokkoló vegyületeket és előállításukat ismertetjük az 54—27010 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésünkben. További kutatásaink során a vegyületek előállítására alkalmasabb, hatékonyabb és gazdaságosabb módszert dolgoztunk ki. A (III) és (IV) általános képlettel szemléltetett vegyületek körébe a következő, ismert |3-blokkolók tartoznak: pindolol (42-9954 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), mepindolol (43-26620 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), indenolol (48-1660 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), karteolol (48-103589 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés), propranolol, bufnolol. A fenti általános képletekben az X jelű halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az Y jelű egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos alidlcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport. Az (I) és (II) általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen állíthatók elő az 54—27010 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel. Ha az (I) és (II) általános képletű kiindulási vegyület labilis csoportot tartalmaz, akkor ez a csoport a reagáltatás előtt megvédhető, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárásban iners oldószerként szénhidrogént, például benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, propil-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot; étert, például dietil-étert, dioxánt; nitro-metánt stb. használhatunk. Alkalmazhatunk egy oldószert vagy oldószer elegyet is. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható Lewissav berillium-klorid, bór-klorid, bór-bromid, magnéziumklorid, alumínium-klorid, szilícium-tetraklorid, cirkónium-tetraklorid, titán-tetraklorid, ón-klorid, antimontriklorid, nióbium-pentaklorid, tellur-tetraklorid, előnyösen berillium-klorid, bór-klorid, bór-bromid, alumíniumklorid, titán-tetraklorid és ón-klorid. Természetesen egyéb Lewis-savak is felhasználhatók. Célszerű, ha a használandó Lewis-savat a reakciókörülményekre tekintettel választjuk meg. A Lewis-savat az (I) és (II) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva egyenértéknyi mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk, előnyös 1 -6 egyenértéknyi felesleggel dolgozni. Az adalékanyag tercier-amin, például trietil-amin, tripropil-amin, tri-n-butil-amin, tri-n-hexil-amin, tri-n-oktilamin, triamil-amin, tri-n-lauril-amin, dihexil-etil-amin, dimetil-fenil-amin, 1-metil-piperidin, 4-metil-morfolin, 4-etil-morfolin, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, 1-azabiciklo[3.3.1]nonán, l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undecén-5, 1,5-diaza-biciklo[3.4.0]nonén-5 stb. lehet. Ezt az anyagot az (I) vagy (II) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva egyenértéknyi mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 1—8 egyenértéknyi feleslegben alkalmazzuk. Az adalékot általában a reakció meggyorsítása érdekében használjuk. A találmány szerinti műveletet hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, elsősorban —80 és +20 °C között végezzük. A reakció általában 0,1-50 óra alatt játszódik le. A reakció időtartamát bizonyos mértékig befolyásolja a használt oldószer, a Lewis-sav jellege és/vagy az adott esetben jelenlevő adalékanyag. A reakció befejeződése után a kapott nyers terméket a reagálatlan kiindulási anyagtól, oldószertől, reagensfeleslegtől, mellékterméktől szokásos módon, például bepárlással, mosással, adszorpcióval, extrahálással, lecsapással, kristályosítással stb. választjuk el, majd szokásos módon, például frakcionált extrahálással, átkristályosítással, mosással, adszorpcióval, eluálással, kromatografálással stb. tisztítva a tiszta (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. I-I. példa 1,09 g 4’-izopropil-amino-metil-5-bróm-l-p-toluolszulfonil-4,5,6;7-tetrahidroindol4-spiro-2’-[l,3]dioxolánnak és 1,576 ml trietil-aminnak 16,5 ml diklór-metánnal készült oldatához -60°C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 0,65 ml ón-kloridnak 5,5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 5 óra hosszat keverjük, bepároljuk és a maradékot 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 800 mg (87,9%) nyers terméket kapunk. A terméket etil-acetáttal kezelve 610 mg (67%) 4-(2- hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-!-p-toluol-szulfonilindolt kapunk habszerű termék alakjában. NMR-spektruma (S-értékek, CD3SOCD3-ban): 0,97d (6,5 Hz)6H, 2,29 s, 3H, 2,56-2,90 m, 3H, 3,76-4,20 m, 3H, 6,71-7,92 m. A termék hidrokloridsója: NMR-spektruma (ő-értékek, CD3SOCD3-ban): 1,28 d, (6,5 Hz) 6H, 2,29 s, 3H, 2,76-3,58 m, 3,93-4,53 m, 3H, 5,92 brs, 1H, 6,73-7,00 m, 2H, 7,15-7,96 m, 7H, 9,09 brs, 2H. 1-2. - 30. példa Az I—1. példa szerint előállított terméket előállíthatjuk a következő táblázatban megadott reakciókörülmények alkalmazásával is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
