183306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergometrin tisztítására
1 183 306 2 A találmány tárgya eljárás ergometrin vagy savaddíciós sóinak a tisztítására, elsősorban az alkaloidszennyezések eltávolítására. Számos eljárás ismert ergometrin előállítására. így a 150 631. számú magyar szabadalmi leírás az ergometrin fermentációs úton történő előállítását ismerteti. Az anyarozsdrogból való előállítást a 125 398. és 155 942. számú magyar szabadalmi leírás írja le. Afermentlé feldolgozáson alapuló legkorszerűbb eljárás a 164 658. számú magyar szabadalmi leírásban szerepel. Ez a szabadalmi leírás nem foglalkozik a termék minőségi problémáival, mert az eljárás kidolgozásakor a termékből a 115 025. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon, ergometrin-kloroformbázison keresztül az akkor érvényben levő gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő terméket lehetett előállítani. Az egyes gyógyszerkönyvek újabb kiadásai azonban az ergometrinre szigorúbb minőségi előírásokat tartalmaznak. így például a IX. japán gyógyszerkönyv a társalkaloidok összmennyiségének felső határát 0,1%-ban adja meg. Ilyen tisztaságú ergometrint csak többszöri átkristályosítással, rendkívül nagy, 50—70%-os veszteségek árán sikerült előállítani. A nagyüzemi gyártás során keletkező nyers ergometrin vagy savaddíciós sója a különböző előállítási módszerek függvényében 1 -7% szennyezést tartalmaz, amely részben az ergometrinnél polárosabb komponensekből, például lizergsavamidból, részben kevésbé poláros komponensekből, például ergometrininből és peptidalkaloidokból áll. Az ergometrinnél kevésbé poláros komponensek eltávolítása ergometrin-kloroformbázis képzésen keresztül elvégezhető viszonylag kis veszteségek árán is. Az ergometrinnél polárosabb szennyezőkomponensek azonban csak olyan oldószerrendszerekben távolíthatók el eredményesen, amelyekből az ergometrinkloroformbázis csak rossz kitermeléssel nyerhető ki. A találmány feladata olyan tisztítási módszer kidolgozása, amelynek segítségével az ergometrin jó kitermeléssel tisztítható és a kísérő szennyezések abban az esetben is jól eltávolíthatók, ha az ergometrin poláros alkaloid szennyezéseket is tartalmaz. Kísérleteink során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy az ergometrin a széntetrakloriddal — bár abban gyakorlatilag oldhatatlan — az ergometrin-kloroformbázisnál lényegesen rosszabbul oldódó ergometrinszéntetrakloridbázist képez. Az ergometrin-széntetrakloridbázis a legkülönbözőbb oldószerekből vagy oldószerrendszerekből megfelelő mennyiségű széntetraklorid jelenlétében kikristályosodik. Elemanalízis, derivatográfiás és gázkromatográfiás vizsgálatok az 1 :1 -es molekulaarányt igazolják. Az ergometrin-széntetrakloridbázis képzése jó lehetőséget nyújt az ergometrin tisztítására, minthogy rossz oldékonysága folytán még viszonylag híg oldatokból is jó kitermeléssel valósítható meg egy-egy átkristályosítás, azzal a további rendkívüli előnnyel, hogy a kristályosítás során tapasztalható tisztítási effektus lényegesen felülmúlja a polárosabb komponensekre nézve az ergometrin-kloroformbázis kristályosításakor tapasztaltat. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) az ergometrinnél csak kevésbé poláros alkaloidszennyezéseket tartalmazó ergometrin vagy ergometrinsavaddíciós só tisztítása esetén a nyers ergometrint — ergometrin-savaddíciós só alkalmazásakor az ergometrinnek ismert módon, bázissal történő felszabadítása után vagy azzal egyidejűleg - valamilyen 1-4 szénatomos alkanolban és/vagy 3-7 szénatomos alifás ketonban és/vagy 4—7 szénatomos alifás karbonsavészterben feloldjuk, majd széntetraklorid hozzáadásával ergometrin-széntetrakloridbázist képezünk, végül az ergometrinszéntetrakloridbázisból az ergometrint — kívánt esetben savaddíciós só alakjában - ismert módon kinyerjük, b) az ergometrinnél polárosabb alkaloid szennyezéseket is tartalmazó ergometrin vagy ergometrin-savaddíciós só tisztítása esetén a nyers ergometrint — ergometrin-savaddíciós só alkalmazásakor az ergometrinnek ismert módon, bázissal történő felszabadítása után vagy azzal egyidejűleg - valamilyen 1-4 szénatomos alkanol és/vagy 3—7 szénatomos alifás keton és víz és/vagy formamid elegyében feloldjuk, majd széntetraklorid hozzáadásával ergometrin-széntetrakloridbázist képezünk, végül az ergometrin-széntetrakloridbázisból az ergometrint - kívánt esetben savaddíciós só alakjában - ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti eljárásban alkanolként előnyösen metanolt vagy etanolt, alifás ketonként előnyösen acetont vagy metiletilketont és alifás karbonsavészterként előnyösen etilacetátot alkalmazunk. Ha kiindulási anyagként ergometrin-savaddíciós sót használunk, ebből ismert módon, bázissal felszabadítjuk az ergometrint. Erre a célra mind szerves, mind szervetlen bázist alkalmazhatunk. A megfelelő bázis megválasztásakor elsődleges szempont, hogy ne károsítsa az ergometrint (epimerizáció, hidrolízis), illetve az alkalmazott oldószerben vagy oldószerrendszerben ne képezzen oldhatatlan vegyületet a savaddíciós só savkomponensével, így bázisként elsősorban a trialkilaminok, különösen a trietilamin vagy pedig az ammónia jön szóba. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy segítségével kísérő szennyezésektől gyakorlatilag mentes ergometrin állítható elő jó kitermeléssel, mind az ergometrinnél csak kevésbé poláros szennyezéseket tartalmazó, mind pedig az ergometrinnél polárosabb szennyezéseket is tartalmazó ergometrinből vagy annak savaddíciós sójából. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 20 g, a 164 658. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított nyers ergometrinmaleátot, amelynek ergometrin-tartalma 66% és 3% ergometrinnél polárosabb és 4% ergometrinnél kevésbé poláros alkaloidszennyezéseket tartalmaz, feloldunk 200 ml 7:1 :1 :1 arányú aceton-formamid-víz-trietilamin elegyben, majd keverés közben hozzáadunk 200 ml széntetrakloridot. A két fázisra szétváló rendszerből kiváló ergometrin-széntetrakloridbázist 1 órán át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, ezután leszűrjük, kétszer 20 ml 7 :1 :1 :9 arányú aceton-formamid-víz-széntetraklorid eleggyel, majd kétszer 20 ml 1:1 arányú aceton-széntetraklorid eleggyel mossuk, és vákuumban max. 40°C-on megszárítjuk. így 17,7 g ergometrin-széntetrakloridbázist kapunk, amelynek ergometrintartalma 69%, idegen alkaloid-tartalom 0,15%. Ezután a kapott ergometrin-széntetrakloridbázist 530 ml etanolban feloldjuk, 1,77 g aktív szénnel derítjük és az oldatot leszűrjük. Ezzel egyidejűleg 5,9 g maleinsavat 25 ml etanolban feloldunk, és ezt a maleinsav-olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
