183288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(1-hidroxi-metil-etil)-3-ciklohexén- 1-on-ketálok előállítására
1 183 288 2 A találmány tárgya eljárás új 4-(l-hidroxi-1-metiletil)-3-eiklohexén-l-on-ketálok előállítására, melynek során egy ciklohexenon-karboxilát-ketált metil-magnézium-bromiddal reagáltatunk. Az előállított vegyületek értékes közbenső termékek hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-onok előállításánál. Bizonyos dibenzo-piranonok hasznos gyógyszerek. Nemrég fedezték fel, hogy a 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-alkil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b, d]pirán-9-on termékek különösen alkalmasak fájdalom, félelem és depresszió kezelésére, amint a 3 928 598. és 3 944 673., valamint a 3 353 603. sz. amerikai szabadalmi leírásokból látható. E vegyületek például Fahrenholtz. Lurie és Kierstead J. Am. Chem. Soc., 88, 2079 (1966), (89), 5934 (1967) folyóiratokban közzétett leírásai szerint 5-alkil rezorcinol és dietil-a-acetil-glutaiút reakciójával állíthatók elő. A találmány tárgya eljárás az űj (1) általános képletű 4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexanon-ketálok előállítására, ahol n jelentése 0 vagy 1, és R’ és R” egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, amely szerint a (II) általános képletű ciklohexanon-karboxilátketált metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk dietiléter jelenlétében, előnyösen 0—25 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű 4-( 1-hidroxi-l-metil-etil)-3- ciklohexén-1-on-ketálok új vegyületek. A 4-metoxi-karbonil-3-ciklohexén-l-on ketáljait a Danishefaky eljárással állítjuk elő, amint a J. Am. Chem. Soc., 96, 7807 (1974) és a J. Org. Chem., 4Q, 538 (1975) folyóiratokban le van írva. Például az l-metoxi-3-trimetil-sziloxi-l ,3-butadién és metil-akrilát reakciójából 3-metoxi4-metoxi-karbonil- 1 -trimetil-sziloxi-l-ciklohexén keletkezik. Ez utóbbi vegyület reakciója glikolokkal, például 1.2- etán-diollal, 1,3-propán-diollal, 2,2-dimetil-l,3-propán-diollal, 2-metil-2-etil-l ,3-propán-diollal vagy 2,2-dietil-1,3-propán-diollal, sav. például para-toluol-szultonsav jelenlétében metanol-kilépést, a trimetil-szililcsoport hidrolízisét és egyidejű katalizációt eredményez, és a (II) általános képletű 4-metoxi-karbonil-3-ciklohexén-l-on megfelelő ketálja keletkezik. A ketál metil-magnéziumbromiddal történő reakciója dietiléter jelenlétében 0—25 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő tercier alkoholt eredményezi, azaz az (I) általános képletű 4-( 1 - hidroxi-1-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on ketálját. A 4-metoxi-karbonil-3-ciklohexén-l-on 2,2-dimetil-1.3- propán-diol ketáljának metil-magnézium-bromidos reakciójakor például oldószerben, ami lehet dietiléter, 2 óra alatt, a reakcióelegy vizes ammónium-kloridos mosása, és az oldószer eltávolítása után, a megfelelő tercier alkohol keletkezik, azaz a (III) általános képletű 4-(lhidroxi-l-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on 2.2-dimetil-l ,3- propándiol ketálja, a képletben n 1. R' és R” jelentése metilcsoport. Ezek a végyületek általában nem igényelnek további tisztítást, de ha szükséges, normál körülmények között desztillálhatok, vagy kromatografálhatók. A találmány szerinti eljárás tökéletesebb bemutatására a következő példákat adjuk. /. példa a.tt-dimetil-l,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-én-8-metanol; a 4- ( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexén-l-on-etilén - ketálja. 100 ml toluolban oldott 11,0 g 4-metoxi-karbonil-3- ciklohexén-l-on-etilén-ketál oldatot 30 perc alatt 110 millimól metil-magnézium-bromid dietiléteres oldatához csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet körülbelül 15 °C-on két órán át keverjük, majd 5 C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 100 ml 1,3 m vizes ammónium-klorid-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk az oldószert, így 6,6 g 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-3-ciklohexén-1 -on-etilén-ketált nyerünk. Analízis: a C, i Ht 803 képlet alapján Számított: C, 66,64; H, 9,15, 0, 24,21; Talált: C, 66,68; H, 9,05, 0, 24,30% nmr (CDC13): 5 1.3(s.6H, QCH3/2) 5 2.6 (s, 1H, OH) 2. példa o,a,3,3-tetrametil-1,5-dioxaspiro [3,5]-undec-5-én-9-metanol; a 4-(l-hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexén-l-on-2,2- dimetil-1,3-propándiol ketálja A reakciót az 1. példa szerint végezzük, kivéve a hőmérsékletet, ami 25 °C, kitermelés 80 g 4-( 1 - hidroxi-1 -metil-etil)-3-ciklohexén-l -on 2,2-dimetil-l ,3- propándiol-ketál. Olvadáspont 110 C. Analízis: a C, 4H: 403 képlet alapján: Számított : C, 69.96; H. 10.07; 0. 19,97. Talált: C, 70,17; H. 10.11 ; 0. 20,07. nmr(CDCl3): 6 1,3 (s. 6H. C/CH3/2 -OH) 6 1,0 2s, 3H egyenként C-C/CH3/: -C) 3. felhasználási példa d 1 -6a, 1 0a-c/sz-l-hidroxi-3-(l .1 -dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo [b,d] pirán-9-0 n 2,30 g 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-3-ciklohexén-l-on-etilén-ketál és 2,12 g 5-(l ,1 -dimetil-heptil)-rezorcional oldatát 50 ml kereskedelmi minőségű diklór-metánban keverjük, majd jég-aceton fürdőben —10 °C-ra hűtjük. A hideg kevert reakcióelegyhez cseppenként 3.6 ml ónkloridot adunk öt percen keresztül. Az ónklorid adagolása közben a hőmérséklet —10 °C-ról 0 °C-ra emelkedik. Miután az ónkloridot teljes egészében az oldathoz csepegtettük, az elegyet négy óra hosszat keveijük, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 °C között tartjuk. Utána a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-ra melegítjük fel, és további két óra hosszat keveijük. Ezután a reakcióelegyet vízzel és IN nátriumhidroxíd-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása szilárd maradékot eredményez, melyet azután 20 ml n-hexánból átkristályosítunk. Kitermelés 2,66 g 89%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 4-(l -hidroxi-1 -metiletil)-3-ciklohexén-l-on-ketálok — ahol n értéke 0 vagy 1 és R‘ és R” egymástól függetlenül hidrogénatom, etil-, vagy metilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ciklohexenon-karboxilát-ketált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
