183285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-alfa-szubsztituált 6-metil-ergolin származékok előállítására
1 183 285 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű 8aszubsztituált-6a-metil-l Oa-H-ergolin-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható vegyületek vagy maguk is biológiailag hatásos vegyületek vagy ilyen vegyületek előállítására alkalmas köztitermékek. Ismeretes, hogy a 9,10-helyzetű kettős kötés hidrogénezésekor 8(3-szubsztituált didehidroergolin-származékokból minden további nélkül transz-lOa-H-ergolin-származékokat kapunk. A 8a-szubsztituált-9,10-didehidroergolin-származékok esetében azonban más a helyzet. A 8a-szubsztituált- 9,10-didehidroergolin-származékok katalitikus hidrogénezése mindig a transz-1 Oa-H-ergolin-származékokból és a cisz-10(3-H-ergolín-származékokból álló elegyeket eredményez. Biológiailag hatásos vegyületek, például az ismert ergolin-származékok közül az 1, l-dietil-3-(6-metilergolin-8a-il)-karbamid (Dironyl), dimetil-amino-(6-metil-ergolin-8a-il)-szulfon (Sulergin), és a 6-metil-ergolin- 8a-acetonitril (Delergotril) azonban csak a transz-ergolin-származékokból vezethetők le. így a 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietilkarbamid (Lisurid) Raney-nikkellel l,l-dietil-3-(6-metilergolin-8a-íl)-karbamiddá történő hidrogénezése esetén a katalizátortól és az oldószertől függően a kívánt termékre 66% maximális kitermelést kapunk (2 238 540. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat), ahol a kívánt 10a-H-izomerek a nemkívánt 10|3-H-izomerekhez viszonyított aránya körülbelül 4:1. A találmányunk célkitűzése az volt, hogy olyan eljárást szolgáltasson, amellyel a 8a-szubsztituált-9,l O-didehidroergolin-származékok szelektíven a megfelelő 1 Oa-H-ergolin-származékokká redukálhatok. Felismertük, hogy 8a-szubsztituált-9,10-didehidroergolin-származékok alkálifémekkel ammóniában-30 °C-tól —70 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban nagy kitermeléssel a kívánt 1 Oa-H-ergolin-származékokká redukálhatok, anélkül, hogy ekkor 10a-H- és 10/3-H-izomerek elegyei keletkeznének. A találmány szerinti reakció lefutása nagyon meglepő volt, mivel a szakember a többi hidrogénezési eljárás analógiájára 10a-H- és 10ß-H-izo merek keverékét várta volna. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az alkálifémet, például lítiumot, nátriumot vagy káliumot az ammóniában — 30 °C alatti hőmérsékleten feloldjuk. Utána hozzáadjuk a hidrogénezendő kiindulási anyagot, amelynek során célszerű valamilyen oldásközvetítőt is hozzáadni. Alkalmas oldószerek például éterek, így dietil-éter, metil-etil-éter, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán és dioxán. Kiderült, hogy rendkívül előnyös, ha a reakcióelegyhez az alkalmazott ergolin mennyiségére vonatkoztatva 0,5—5 mól-ekvivalens mennyiségű, egy vagy két, — adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitro-csoporttal szubsztituált-fenilcsoporttal helyettesített amint vagy hidrazint vagy benzidint adunk, például anilint, metil-anilint, anizidint, o-dianizidint, difenil-amint, etil-anilint, p-fenilén-diamint. dimetoxi-anilint, fenil-hidrazint, dinitro-fenil-hidrazint és benzidint. Az említett vegyületeket előnyösen 1 -2 mól ekvivalensnyi mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A reakció lefolytatásához körülbelül 20—200 perc szükséges, és legtöbbnyire 30^10 perc után tökéletesen végbemegy. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa Körülbelül 10 ml vízmentes ammóniában —70 °C-on feloldunk 100 mg lítiumot, és ezen a hőmérsékleten néhány perc alatt hozzáadunk 1 mmól 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot (1) és 1,5 mmól anilint 5 ml tetrahidrofuránban. Ha elszíntelenedik az oldat, hozzáadunk még kis mennyiségű lítiumot. Utána 30 percig —70°C-on kevertetjük, elszíntelenedésig ammónium-kloridot adunk hozzá, és az ammóniát eldesztilláljuk. A maradékot telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal oldjuk, telítjük nátrium-kloriddal, és kloroformmal vagy etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így 3-(6-metil- 8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot (2) kapunk 85%-os kitermeléssel. [a]D = 4-29 °C. 2. példa Az 1. példához hasonlóan izolizergsav-amidbói (3) 6 metil-ergolin-8a-karbonsav-amidot (4). izolizergsav(dietil-amid)-ból (5) 6-metil-ergolin-8a-karbonsav-(dietilamid)-ot (6), izolizergsav-hidrazidból (7) 6-metil-ergolin- 8a-karbonsav-hídrazidot (8) és izolizergolból (9) 6-metilergolin-8a-metanolt (10) kapunk. A következő táblázatban összefoglalt kísérleteket végeztük: Kiindulási anyag Fém Aril-amin Végtermék Kitermelés <%) l“l D 1 Li _ 2 70 + 30 1 Li Anilin 2 85 + 29 1 Li 4-Metil-anilin 2 72 + 29 1 K Anilin 2 75 + 29 1 Li p-Anizidin 2 94 + 30 1 Li o-Dianizidin 2 90-+29 1 Li (3,3'-dimetoxi-benzidin) Difenil-amin 2 75 + 29 1 Li p-Fenilén-diamin 2 71 + 30 3 Li Anilin 4 92 + 2 3 Na Anilin 4 81 + 1 5 Li Anilin 6 78-67 7 Li-8 69-23 7 Li Anilin 8 87-24 9 Li Anilin 10 86-70 1 Li 3,5-dimetoxi-2 73 + 30 1 Li-anilin Benzidin 2 77 + 30 1 Li Fenil-hidrazin 2 90 + 30 1 Li (2,4-Dinitro-fenil)-hidrazin 2 71-1-30 3. példa Az 1. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő 1 mmól 3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)- 1,1-dimetil-karbamidból a 3-(6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dimetil-karbamidot. Kitermelés 76%. [a]p> = + 25 ° (kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i
