183282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anilinszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 J 83 282 2 Az V általános képletű X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok pl. a II Ar—NH-CH3 általános képletű ar.ilin-származékok és 3-fenil-3-klór-propán-l-ol reakciójából állíthatók eló'. Az X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó V általános képletű vegyületeket ebből a vegyidéiből szervetlen halogenidekkel, pl. SOCh-vel, PBr3 -mai vagy HJ-vel történő reagáltatással és a megfelelő szulfonátokat a víz helyén hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok szultonilkloriddal történő észterezésével kaphatjuk. A V és VI általános képletű vegyületeket alkilezési feltételek mellett célszerűen a megfelelő iners oldószerek egyikének jelenlétében 20 és 140 °C. előnyösen 80 és 120 °C között, előnyösen legfeljebb 100 bar-ig terjedő nyomáson reagáltathatjuk. Az 1 általános képletű anilin-származékok előállításának további módja redukálható csoportokat és/vagy C C- és/vagy C- N-kettős vagy hármas kötést tartalmazó megfelelő kiindulási anyagok redukálása. A redukálható kiindulási anyagok közül előnyösen a Vili általános képletű vegyületeket használjuk. A képletben Q jelentése -CH(Cf, Hs ) -CH=CH- N(CH3 )2 CH(C6H5) CH; - C0-N(CH3)2, CH(C6Hs) -CH2 - CH2 --N(CHO)-CH3. 2-( 1 -inetil-6-oxo-2-piperidil)-etilcsoport vagy IX általános képletű csoport, ahol Ari' jelentése erős sav anionja és Ar jelentése a fenti. A Vili általános képletű vegyületet előállíthatjuk például az Ar NH -CH3 II általános képletű anilinek Q-X általános képletű vegyületekkel. ahol — X és Q jelentése a fenti — történő reagáltatásával. Az Ar -N(CH3)-CH(C6H5) CH: -CO N(CH3 )2 képletű amidokat előállíthatjuk az Ar N(CH3)-CH(C6Hs) CH2-COOalkil általános képletű karbonsavészterek amidálásával (ahol az alkilcsoport 1 4 szénatomot jelenthet) és az Ar- N(CH3) CH(C6Hs) CHICHE N(CHO) CH3 általános képletű X-formil vegyületek előállíthatok az Ar- N(CHj )-CH(C6Hs ) -CH2CH2 -NH CH3 általános képletű NH-vegyületek formilezésével is. Kiindulási anyagnak alkalmazhatunk továbbá olyan I általános képletű vegyületeket is, amelyek az Ar-csoport helyér, hidroxicsoport helyett benziloxicsoportot tartalmaznak. A VIII általános képletű kiindulási anyagok és az egyéb redukálható kiindulási anyagok pl. katalitikus hidrogénezéssel, naszcensz hidrogénnel, komplex fémhidridekkel, vagy más kémiai redukálószer segítségével is átalakíthatok I általános képletű vegyületekké. Az egyes kiindulási anyagoknak megfelelő redukciós módszerek általában a csoport természetétől függnek és a szakember számára az irodalmi adatok alapján nyilvánvaló. Itt például a kvaterner piridiniumsókat és olefines vegyületeket különösen előnyösen katalitikusán hidrogénezhetjük. A savamidok redukciója ezzel szemben előnyösen komplex fémhidridekkel vagy diboránnal történik. Katalitikus hidrogénezéshez pl. nemesfém-, nikkelvagy kobaltkatalizátorokat, továbbá vegyes katalizátorokat, pl. rézkrómoxidot használhatunk. Nemesfémként elsősorban a platina és a palládium jöhetnek szóba, melyeket hordozókon, pl. kálciumkarbonáton vagy stronciumkarbonáton, vagy oxidokként, pl. platinaoxidként vagy finomeloszlású formában használhatunk. A nikkel- és kobaltkatalizátorokat célszerűen Raneyfémként alkalmazzuk. A redukciót célszerűen nyomáson, pl. 1 és 200 bar között, és —80 és +150 °C között végezhetjük. A hidrogénezést iners oldószer, pl. alkoholok, pl. metanol, etanol vagy izopropanol, karbonsav, pl. ecetsav, észter pl. etilacetát, éter pl. tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezhetjük. Oldószerelegyeket is alkalmazhatunk, így pl. vizet is tartalmazó elegyeket. Előnyösen a hidrogénezést enyhe feltételek mellett, pl. 0 és 30 °C vagy normális atmoszféranyomáson hajtjuk végre. Redukálószerként alkalmazhatók pl. komplex fémhidridek, mint litíumalumíniunrhidrid, nátriumbórhidrid vagy NaAl(OCH2 CH2OCH3)2 H2, valamint diborári, kívánt esetben katalizátorokat, bórtrifluoridot, alumíniumtrikloridot vagy lítiumbronridot is használhatunk. Oldószerként különösen az éterek, pl. a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán vagy díetilénglikoldimetiléter továbbá szénhidrogének, pl. benzol alkalmazható. A nátriumbórhidriddel végzett redukciónál oldószerként elsősorban alkoholok, pl. metán vagy etanol felelnek meg. A módszer szerint előnyös -80 és +150 °C. különösen 20 és 120 °C között végezzük a reakciót. Redukáló módszerként továbbá használhatjuk a naszcensz hidrogénnel végzett redukciót. A naszcensz hidrogént pl. úgy kapjuk, hogy fémeket savval vagy bázissal kezelünk, így pl. a cink/sav, zink,alkálikig, vas/sav vagy ón/sav rendszert alkalmazhatjuk. Savként, különösen sósavat vagy ecetsavat használunk. Alkálifémként nátriumot alkalmazunk alkoholban, pl. etanolban, izopropanolban. n-butanolban, amilalkoholban, izoamílalkoholban vagy fenolban, továbbá alumíniummkkel ötvözetet lúgos-vizes vagy lugos-vizes-alkoholos oldatban, továbbá nátrium vagy alumínium amalgámot vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. Ezeknél a módszereknél a reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 120°C között van. Az Ar-N(CH3)-CH(C6HS)-CH2CH2 -NH-CH3 általános képletű anilinszármazékok előnyösen előállíthatok a megfelelően védett VIII általános képletű vegyületek amino-védőcsoportjaínak szolvolitikus, előnyösen hid rolitikus lehasításával. Az amino-védőcsoport kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokra vonatkozik, melyek alkalmasak a szekunderaminocsoportok megvédésére és amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik végén már végrehajtottuk. Mivel az aminovédőcsoportot a szolvolízisnél eltávolítjuk, fajtája és nagysága nem döntő. Aminovédocsoportként előnyösek a különösen I -20 szénatomos, előnyösen 1—8 szénatomos acilcsoportok. Az acilcsoport kifejezést ebben az összefüggésben a legtágabb értelemben kell felfogni. Magábanfoglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy a szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, továbbá pl. az alkoxikarbonib, az anloxikarbonil- és az aralkoxikarbonilcsoportokat. Előnyös aminovédőcsoportok a formil-, az acetil-, a trifluoracetil- és a benzoilcsoport. A VII általános képletű kiindulási anyagokat az Ar— NH—CH3 általános képletű metilanilinek X— CH(C6H5)—CH2— CH2-N(CH3)-W általános képletű vegyületekkel vagy azok reakcióképes származékaikkal — ahol Ar, X és W jelentése a fenti - történő reagáltatással állíthatjuk elő. A VII általános képletű vegyületek szolvolitikus hasítását 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten oldószer, pl. víz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
