183282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anilinszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 282 2 d) valamely Vili általános képletü vegyületet — ahol Q -CH(C6H5)-CH=CH-N(CH3)2, -CH(C6 Hs )-CH2 -CO-N(CH3)2, CH(C6Hs )-CH2 -CH2 -N(CHO)-CH3 , -2-(l -metil-6-oxo-2-piperidil)-etilcsoport vagy IX általános képletű csoport — redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel, pl. lítium-alumíniumhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezelünk, vagy kívánt esetben egy kapott I általános képletű bázist savval kezelünk és így fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk. Az I általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre ható gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás új anilin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új I általános képletű anilin-származékokat és azok fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit állítjuk elő. Az I általános képletben Árjelentése fluor- vagy klóratommal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, metiléndioxicsoporttal, trimetiléncsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R jelentése -CH(C6HS )-CH2 CH2-N(CH3)2 képletű csoport vagy 2-(l-metil-2-piperidil)-etilcsoport. A találmány célja az volt, hogy gyógyszergyártáshoz alkalmas új vegyületeket állítsunk elő. Ezt a feladatot az I általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre hatnak és elsősorban antidepresszív hatást mutatnak. Kimutattuk az új vegyületek Reserpin antagonísztíkus hatását, melyet pl. egéren reserpinnel szemben Askew módszere alapján állapítottunk meg (Life Science 10. kötet (1963) 725—730. oldal). Kimutattunk továbbá egy antikataleptikus hatást, melyet patkányon tetrabenazinnal szemben vizsgáltunk Giurgea és társai módszere alapján (Medicina Experimentális, 9. kötet (1963) 249—262. oldal), egy antiptozisos hatást állapítottunk meg pl. reserpinnel szemben Domenjoz és Theobald módszere alapján, Arch. int. pharmacodyn 120. kötet (1959) 450. oldal és a kiértékelést Rubin és társai szerint végeztük (J. Pharmacol. Exp. Therap., 120. kötet (1957) 125-136. oldal). Az 5-hidroxitriptofán hatása egéren továbbá potenciálható (módszer hasonló mint Ross és társai, Acta pharmacol. et toxicol., 39. kötet (1976) 152—166. oldal), továbbá fokozhatok és/vagy meghosszabbíthatók az ingerlés és a hőmérséklet-emelkedés által kiváltott centrális hatások, amelyeket D-amfetaminszulfát (pl. 1 órával a szintén szubkután alkalmazott vizsgált anyag beadása után 1.5 mg/kg szubkután adagban adagolva) és aggregáció (5 patkány egy üvegben) váltanak ki (Müller—Calgan és társai módszere (Zippel, H. P. /kiadó/: Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York — London, 1973. 87 — 125. old.). Az anyagok a központi idegrendszer biogén aminjaira is hatást gyakorolnak, így például in vitro gátolják a noradrenalin, az 5-hidroxitriptamin és a dopamin felvételét (Kannengiesser és társai módszere: Biochem. Pharmacol., 22. kötet (1973), 73—84. oldal). A szinaptoszomákban és in vivo gátolják (Carlsson és társai módszere, Europ. J. Pharmacol., 5. kötet (1969), 15 357—366.; 367—373, oldalak), a tiramin-származékokkal indukált kateholamin- és szerotonin felszabadítást az agyban. Az új vegyületek továbbá antagonizálják a p-klóranfetaminnal előidézett szerotonin tükörcsökkenést patkányon orális adagolás esetén. (Fuller es társai 20 módszere, Biochem. Pharmacol., 27. kötet (1978). 193-198. oldal). Továbbá spazmolitikus hatások is fellépnek, melyeket az itt megadott szokásos módszerekkel mutathatunk ki. Hasonló vegyületek ismertek pl. a Chemical Abstracts 25 67, 116667 k referátumból, de ezek kevésbé hatékonyak. így pl. a találmány szerint előállított termék, a p-klór-N-metil-N-( 1 -fenil-3-dime tilaminopropil)- anil in 2,7-szeresen potencirozta az 5-hidroxi-triptofánt egéren az irodalomban leírt p-klór-N-( 1 -feniI-3-dimetilamino- 30 propil)-anilinnal összevetve. Az új I általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tehát gyógyszerhatóanyagként és más gyógyszerhatóanyagok közbenső termékeiként alkalmazhatjuk. 35 A találmány szerint tehát 1 általános képletű anilinszármazékokat és ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit állítjuk elő. Ar-csoport jelentésében az alkoxi előnyösen metoxi-. továbbá etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-. n-butoxi-, izo- 40 butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportokat jelenthet. Az Ar-csoport például az alábbi csoportokat jelentheti: fluorfenil-, klórfenil-, metoxifenil-, 4- vagy 5-indanil-, vagy trifluormetilfenil, különösen p-fluorfenil-. 45 p-klórfenil-, o- vagy p-metoxifenil-, 5-indanil- vagy p-trifluormetilfenilcsoport. Ar jelentheti továbbá az alábbi csoportokat is: o- vagy m-fluorferiil-, o- vagy m-klórfenil-, m-metoxifenil-, o-. mvagy p-etoxifenil-, o-, m- vagy p-n-propoxifenil-, o-. m- 50 vagy p-izopropoxifenil-, o-, m- vagy p-n-butoxifenil-. o-. m- vagy p-izobutoxifenil-, o-, m- vagy p-szek-butoxifenil-, o-, m- vagy p-terc-butoxifenil-. 2.3- vagy 3,4-metiléndioxifenil-, o-, m- vagy p-hidroxifenil-, 4-indanil- vagy o-, m-trifluormetilfenilcsoport. 55 R jelentése előnyösen 1 -fenil-3-dimetilamino-propilcsoport. Ennek megfelelően a találmány szerint különösen azokat az I általános képletű vegyületeket állítjuk elő. amelyeknél legalább egy szubsztituens a fent megadott 60 előnyös csoportok valamelyikét jelenti. Az 1 általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Tehát racemátok formájában és több aszimmetrikus szénatom esetén több racemát elegye formájában, valamint optikailag 65 aktív formában is előfordulhatnak. 2
